细胞死亡 “刹车键” 锁定！这种小分子如何为帕金森 / AD 治疗打开新通路？

事实上，每天都有数以百万计的细胞在人体内经历死亡，这是维持机体平衡的自然过程，再正常不过。但，当死亡脱离控制，变得过度、混乱，退行性疾病便会发生——帕金森病和阿尔茨海默病就是如此。

目前，人类尚未找到任何成熟的防止神经元死亡以减缓神经退行性疾病进展的治疗方法，可以说，倘若有能做到这一点的药物出现，它就能改变“游戏”规则。

2025年 3 月 7 日，澳大利亚WEHI 团队在《Science Advances》发表了一篇论文，研究人员终于发现了如何主动阻止细胞死亡——通过小分子化合物 WEHI-3773精准地与促凋亡蛋白 BAX 结合，阻止其向线粒体迁移，进而间接影响 VDAC2 与 BAX 的相互作用，实现对促凋亡蛋白 BAX 的有效调控。

虽然在大多数细胞中并非如此，但在神经元中，仅仅关闭 BAX 就足以限制细胞死亡——这将会是人类改变游戏规则的第一步。

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线粒体：主宰神经元的生死

中枢神经系统容纳着约 860 亿个神经元，每个神经元都依赖线粒体持续供应 ATP—— 这种被称为 "能量货币" 的分子，支撑着电信号传导、物质运输等高频耗能活动，而与此同时，线粒体对神经元凋亡也起着核心的调控作用。

正常状态下，线粒体会保持膜通透性，阻止细胞色素 c 等促凋亡因子释放，这时，促凋亡蛋白 BAX 和 BAK 处于非活性状态，而抗凋亡蛋白 BCL - 2 则通过结合 BAX/BAK 抑制凋亡。

但当细胞遭遇氧化应激、DNA 损伤等凋亡刺激时，行使抗凋亡作用的Bcl - 2 蛋白家族与 BAX/BAK 的平衡就会被打破，促凋亡蛋白 BAX 等会被激活并转移到线粒体，与抗凋亡蛋白竞争结合位点，使线粒体外膜通透性增加，细胞色素 c 释放到细胞质，与凋亡蛋白酶激活因子 - 1 结合，激活 caspase - 9，启动 caspase 级联反应（即细胞凋亡的 “执行程序”），最终引发神经元凋亡。

当氧化应激、蛋白错误折叠等损伤信号激活促凋亡蛋白 BAX/BAK，使线粒体外膜透化（MOMP）异常启动时，帕金森病和阿尔茨海默病（AD）就有可能产生。例如，帕金森病患者黑质多巴胺能神经元以每年 8% - 10% 的异常速度凋亡，AD 患者海马区胆碱能神经元凋亡则导致记忆编码能力衰退。

因此，在某种意义上，我们可以说：这些神经退行性病变的本质就是线粒体凋亡通路 “刹车失灵” 导致的神经元 “程序性自杀”。

不过，长期以来，科学家只关注到了 Bcl - 2 家族蛋白的相互作用，却忽略了另一位同样发挥巨大作用的蛋白——VDAC2。

这是一种位于线粒体外膜、由 286 个氨基酸组成的蛋白，它通过同一结合界面与 BAX、BAK 相互作用，但功能与 Bcl - 2 完全相反：

• 促进 BAX 促凋亡活性：VDAC2 作为 “分子锚”，帮助 BAX 精准定位到线粒体表面，增强其诱导线粒体透化的能力；

• 抑制 BAK 促凋亡活性：VDAC2 通过稳定结合 BAK，像 “分子枷锁” 一样阻止其构象激活（即不让 BAK 进入活跃状态）。

这种 “差异化” 对神经细胞至关重要：

成熟神经元中 BAK 的表达量较低，BAX 是凋亡通路的主要 “执行者”。因此，若 VDAC2 异常增强 BAX 向线粒体的招募（如 AD 患者脑内 β 淀粉样蛋白（Aβ）上调 VDAC2 表达），或对 BAK 的抑制失效，都会导致凋亡信号过度激活，加速神经元死亡。

这为对神经退行性疾病研发靶向药物提供了一个思路 —— 若能通过某种物质干预 VDAC2 的功能，我们就有望阻断神经退行性疾病中的 “程序性自杀” 通路。

WEHI - 3773 便是这可以实行干预的物质。

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WEHI 团队的十年磨一剑

早在 2015 年，WEHI 的细胞死亡研究小组就开始关注神经退行性疾病领域的关键现象。

WEHI

在对神经元的研究中，他们发现 BAX 蛋白的异常激活似乎与疾病的早期阶段存在一定关联，这可能暗示阻断 BAX 对于遏制神经元死亡具有一定潜力。

基于对 Bax 的认识，由细胞凋亡机制专家 David Huang 教授领衔的团队，开展了一项长期的药物筛选研究。 ——他们从超过 10 万种化合物中，寻找能特异性结合 BAX、阻止其 "叛变" 的分子。

筛选过程艰难重重，远胜大海捞针。研究人员精心构建了携带荧光标记 BAX 蛋白的神经元模型，当候选分子与 BAX 结合时，会引发其亚细胞定位改变，进而使线粒体膜上的荧光信号减弱。

凭借这种检测方式，历经多轮高通量筛选与结构优化，他们终于锁定了一种具有药物开发潜力的小分子化合物 ——编号 WEHI - 3773。

它能够精准地与 BAX 结合，有效阻止其在细胞内的异常活动，从而对神经元的存活产生积极影响，为神经元撑起 “保护伞”。

不同于传统凋亡抑制剂（如泛 BCL - 2 家族拮抗剂）对多种细胞类型的广谱作用，WEHI - 3773 展现出独特的神经元选择性。

初步推测，这种差异可能与神经元中特殊的蛋白互作网络有关 ——在多巴胺能神经元中，BAX 与某些蛋白（如 VDAC2）的结合亲和力显著高于其他细胞类型，而 WEHI - 3773 恰好能利用这种特性发挥作用。

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让神经元“免死”的分子策略

再具体一点， WEHI - 3773 到底是如何实现让神经元 “免死” 的呢？其分子机制如何？

我们已经知道，在健康的神经元里，BAX 平时只会待在细胞质中，但当细胞受伤时，它会跑到线粒体的外膜上搞破坏。

而 WEHI - 3773 就像是一个针对 BAX 的 “保安”，它会死死守住线粒体膜上 VDAC2 这个 “入口”—— 它直接结合到 VDAC2 上 BAX 的 “专属座位”，让 BAX 没法顺畅地从细胞质跑到线粒体上。并且，就算没有明显的损伤信号，这个药物也能把已经逃跑出来的 BAX “拽” 回细胞质，减少它搞破坏的机会。

另外，BAX 要启动凋亡，还需要从 “非活性状态” 变成 “活性状态”（专业叫 “构象转变”），而WEHI-3773 会紧紧压住 BAX，让它维持 “非活性状态”，这样一来，BAX 就没法和其他同类 “手拉手”（寡聚化）在线粒体内膜上 “打孔”，自然也就启动不了 “线粒体自杀程序”（MOMP）。

还记得 VDAC2 吗？它除了能和 BAX 结合，还有自己的 “本职工作”—— 比如控制离子进出线粒体。

WEHI-3773 就很聪明，它只盯着 VDAC2 上和 BAX 结合的 “关键凹槽”（β7-β10 区域），并堵住它，这样一来，它又可以让 BAX 这把 “钥匙” 无法启动促凋亡程序，又不影响 VDAC2 其他部位的正常功能，使线粒体能够正常生产能量。

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为神经疾病打造“治本”新药

目前，全球 1 亿多神经退行性疾病患者（如帕金森、老年痴呆）面临一个困境：现有药物只能缓解症状（比如减轻手抖），却无法阻止神经细胞持续死亡。就像着火了只浇灭表面的火焰，却不关掉燃气阀。

而 WEHI-3773 的突破，就是找到了燃气阀的“总开关”——通过控制神经元的“自杀程序”，从根本上阻止疾病恶化。

基于 WEHI-3773 研发的药物有两个“安全优势”：第一，不影响线粒体的“发电功能”（不减少ATP能量生产），不会让细胞饿肚子；第二，只关闭“异常自杀”的开关，保留正常的“细胞清理机制”（比如清除受损细胞），降低了致癌风险。

目前，科学家仍在深挖其潜力：一方面让它和 VDAC2 钥匙孔结合得更紧（提高药效），另一方面让它更容易穿过血脑屏障，直达大脑病灶。

更重要的是，这一研究打破了一个“误区”：传统认知中，神经保护需要同时抑制多个促凋亡蛋白才能阻断细胞凋亡；但最新研究发现，由于神经元中 BAK 等同源蛋白表达水平较低，其凋亡通路对 BAX 的依赖性显著更高。作为 BAX 的关键结合位点，VDAC2 的 β7-β10 区域是启动神经元凋亡的核心环节。

因此，只需靶向阻断 VDAC2 与 BAX 的特异性结合，即可精准抑制异常激活的凋亡程序。

这种基于神经元独特蛋白表达特征的干预策略，打破了 “多靶点广谱抑制” 的传统思路，为神经保护提供了更高效且安全的新方向。

写在文末

20 世纪 90 年代，当时 WEHI 的教授 David Vaux 及其同事在研究淋巴瘤时发现了 Bcl-2 蛋白，当时，学界普遍认为像 ABL 和 c-Myc 这样的癌基因会通过促进细胞增殖来引发癌症，但Vaux等人的研究发现，Bcl-2蛋白并不影响细胞的生长和增殖，而是通过抑制细胞凋亡来发挥作用。这颠覆了当时的传统认知。

在发现 Bcl-2 蛋白的基础上，科学家们设计出了维奈克拉。该药物通过与 Bcl-2 蛋白的特定结构域结合，阻止其与其他促凋亡蛋白相互作用，从而解除 Bcl-2 对细胞凋亡的抑制作用，恢复癌细胞的正常凋亡过程 —— 逻辑恰与 WEHI-3773 无比相似。

如今，通过深度挖掘 WEHI-3773 对 BAX 蛋白的精准调控潜力，人类将有望开启神经保护治疗的新纪元。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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来源/ 部分信息整理自网络编辑/ RainForest出品/ 云上细胞团队