NPJ Parkinsons Dis丨赵亚杰团队发现UQCRC1蛋白截断突变可致患帕金森疾病风险增加7倍

帕金森病是继阿尔茨海默病之后，中老年人群中第二常见的神经系统退行性疾病。根据世界卫生组织的报告，过去25年间，帕金森病的全球患病率已翻倍。2019年全球估计有超过850万人患有该病。同年，帕金森病导致了约580万残疾调整生命年（DALYs），较2000年增长了81%；死亡人数达32.9万例，较2000年增长逾100%。

世界卫生组织预测，到2030年，中国帕金森病患者人数将达到500万，占全球患者总数近一半。帕金森病对患者及其家庭造成沉重负担——患者每年用于疾病相关的平均支出占家庭年收入的44.8%。帕金森病已成为严重影响中国居民健康的重要慢性疾病之一。目前，帕金森病尚无治愈方法，仅能通过药物、手术和康复手段缓解症状。

帕金森病的遗传机制一直是该领域研究的重点。基于家系研究、特定疾病队列和自然人群的研究已识别出一批与发病风险相关的基因及突变，包括LRRK2、PINK1和GBA等。近日，昌平实验室赵亚杰团队在帕金森病领域期刊npj Parkinson's Disease上发表了题为Protein-truncating variants in UQCRC1 are associated with Parkinson’s disease: evidence from half-million people的研究成果，在大规模人群队列中发现，UQCRC1基因上的蛋白截断突变（protein-truncating variants）会使帕金森病风险增加近七倍。

研究团队系统整理了帕金森病领域已报道的致病基因与突变，重点聚焦于UQCRC1。虽然该基因的突变此前在我国台湾地区被报道与帕金森病相关，并获得部分实验支持，但在大陆及欧洲人群的后续研究中并未重复验证其显著性关联。为进一步探究该基因的作用，研究团队利用英国生物银行45万例全外显子组数据，对UQCRC1与帕金森病之间的关联进行了系统分析。

研究结合AI辅助的变异注释工具（如 AlphaMissense）和基因负担测试，对UQCRC1中罕见的非同义突变进行深入分析，首次发现携带蛋白截断突变者的帕金森病风险显著升高。这一突破性发现为该基因的致病性提供了强有力的新证据。过去受限于样本量，相关研究多仅能检测错义突变（本研究进一步证实其与帕金森病无显著关联），而本研究借助英国生物银行的庞大样本，首次识别出罕见的蛋白截断突变携带者。

UQCRC1编码泛醇-细胞色素c还原酶复合物（即线粒体呼吸链复合物Ⅲ）的一种亚基，是线粒体能量代谢的重要组成部分。虽然其与帕金森病的具体机制仍待进一步实验验证，但该研究为揭示线粒体功能障碍与帕金森病之间的联系提供了坚实支持。正如审稿人所评价： “这是一项引人注目的研究，利用英国生物银行数据，探究了UQCRC1蛋白截断变异与帕金森病之间的关系。作者使用如此海量的数据集来解决小型研究难以处理的问题，令人印象深刻。（This is a compelling study that investigates the relationship between protein-truncating variants in UQCRC1 and Parkinson's disease using UK Biobank data. I was impressed by the authors' use of such a massive dataset to tackle a question that smaller studies had struggled with. ）”

本研究基于近50万人规模的大型人群数据，发现了传统家系或小样本队列研究难以识别的潜在致病基因，充分展示了大规模人群遗传数据在解析复杂疾病遗传机制中的独特价值和不可替代性。

该研究由昌平实验室科学家赵亚杰担任通讯作者，昌平实验室助理研究员景晓溪、刘宗智，以及首都医科大学宣武医院国家老年病临床研究中心神经内科创新中心助理研究员李雯雯共同担任第一作者。该研究还得到了剑桥大学John Perry教授、Ken Ong教授以及首都医科大学宣武医院贾建平教授的支持。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41531-025-00987-0

制版人：十一

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