平息自我“内战”，与风湿病和解

开栏的话

中华医学科技奖是我国医药卫生行业极具含金量的奖项之一，也是我国医学科技创新的一面旗帜。健康报开设“关注中华医学科技奖”专栏，对2024年中华医学科技奖获奖项目中的部分代表性成果进行深入报道，展示我国在风湿病治疗、肿瘤治疗等医学领域取得的突破与进展。

相较于糖尿病、高血压等慢性病，风湿病这类常见但不常被“看见”的疾病在悄无声息中一步步侵蚀关节、肌肉，甚至累及全身系统。作为风湿病中最具代表性的疾病，类风湿关节炎、系统性红斑狼疮会触发免疫系统在人体内的异常反应，如同一场持久“内战”，给患者带来持续的痛苦和经济负担。

近20年来，北京医院副院长张烜带领团队向这两种重大风湿病的发病机制和诊治发起攻坚，完成的“基于重大风湿病发病机制的诊治技术创新体系的建立及应用”研究成果获得2024年中华医学科技奖医学科学技术奖一等奖。该研究从跟跑到领跑，一层层揭开了风湿病诊治的神秘面纱。

中国方案突破“小院高墙”

12年间，张烜坚持做一件事——证明中药雷公藤用于治疗类风湿关节炎的临床效果。

张烜介绍，治疗类风湿关节炎的主要药物包括甲氨蝶呤等传统化学药和生物制剂。对中国患者来说，使用前者存在治疗剂量耐受性差的问题，而使用后者一个月要花费数万元。雷公藤是我国传统中药，很多医院的中医和西医都在用其治疗类风湿关节炎，一个月仅需四五十元。但医生只是凭个人经验用药，疗效也缺乏高级别循证医学证据，更遑论被国际医学界认可。

“如果可以证明雷公藤联合治疗类风湿关节炎的效果，推动该药更广泛地用于临床，则全国近千万名患者每年将节省至少数百亿元医药费用。”张烜给记者算了一笔经济账。

然而，做一项扎实的大规模全国多中心前瞻性随机对照研究，不仅需要巨额研究经费，而且随访难度大，还要做好出现阴性结果的心理准备。“总得有人去做吧。如果做成了，这将是一件利国惠民的事，在风湿免疫领域定能载入历史。”张烜说。

在张烜的牵头下，15家三甲医院加入这项多中心研究，纳入1000余名活动性类风湿关节炎患者。他将拿到的各类奖金和工资贴补到研究项目中。

研究揭盲那天，团队成员忐忑不安，不过令人庆幸的是，团队取得了理想的研究成果。活动性类风湿关节炎患者经过雷公藤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗，临床缓解率较国际经典方案甲氨蝶呤联合肿瘤坏死因子拮抗剂治疗高16%。而雷公藤联合甲氨蝶呤的治疗，临床缓解率较单用甲氨蝶呤高30%，并显示了良好的安全性。尤其重要的是，这是首次建立中西医联合治疗风湿病临床研究范式，为后续其他研究提供了经典参照模式。“如果出现阴性结果呢？”面对记者追问，张烜笑了笑说：“那就算我做了一件‘呆事’。”

当团队将研究论文投稿至某国际顶刊时，西方审稿专家的10多页审稿意见将他们拦在“小院高墙”外。“对于研究本身，他们基本挑不出问题。但他们很直白地指出，因为西方国家没有雷公藤这种药物，所以认为它不具有普及性。”张烜没有放弃，带领项目团队继续埋头向前冲。然而，当他牵头组织欧美、亚太近20名领军专家制定雷公藤中西医联合治疗类风湿关节炎国际指南时，再次受阻。

“不停地有人挑毛病，我写了上千封邮件进行讨论和辩驳。”张烜回忆说，那段时间几乎每天深夜都在写辩论邮件。

经历了近一年的系统评价、证据整合和讨论，价格低廉且安全有效的雷公藤中西医联合治疗类风湿关节炎“中国方案”终于面向国际发布，实现了中医药国际指南零的突破。“无论怎么反对，我们都冲出来了。”张烜笑着说。

截至目前，项目团队推动该方案向全国300余家医院推广普及，对于改善类风湿关节炎患者特别是西部和经济欠发达地区患者的预后发挥了重要作用。

捕捉“漏掉的1/3”

多数类风湿关节炎患者的临床特征表现不易辨识，误诊漏诊率较高，如果未能及时进行诊断和治疗，将会产生不可逆的关节破坏，致残率超过50%。

张烜介绍，抗环瓜氨酸肽抗体（ACPA）是一种临床通用的类风湿关节炎诊断标志物。但是，这个抗体只出现在大约2/3的类风湿关节炎患者血清中，其余1/3的患者并不会出现ACPA阳性。

如何捕捉“漏掉的1/3”，让这些非典型类风湿关节炎患者也能得到精准治疗，是张烜一直思考的问题。基于前期免疫失衡和炎症机制研究，项目团队研发出抗PTX3、抗DUSP11等系列新型分子诊断标志物。通过大规模队列研究证实，联合应用上述诊断标志物可将ACPA阴性类风湿关节炎早期诊断阳性预测值提高至90%。

不仅如此，项目团队创建了从分子、抗体、细胞到免疫影像的全链条系列新型诊断技术/标志物，使风湿病诊断准确率超过90%。

为了跳出充满迷惑性的“诊断陷阱”，项目团队蹚出一条更艰辛的新路。他们通过系列研究，在国际上首次揭示了口腔和肠道微生物菌群异常与风湿病病理生理机制相关。张烜兴奋地告诉记者，基于对肠道菌群疾病机制的新发现，团队正在研发相关诊断试剂盒，只要采集患者粪便就能分辨患者属于哪类风湿病，并能找出对患者更有效的药物，帮助制定治疗方案。而雷公藤治疗类风湿关节炎临床研究，正是源于团队创新性发现雷公藤有较为独特的肠道菌群调控作用。

治疗目标向临床治愈进阶

在接受采访的前一晚，张烜刚刚撰写完一篇有关类风湿关节炎能否治愈的专论。发来邀约的是一本国际著名期刊，其主编说“只邀约国际本领域顶级专家”。张烜知道，我国在风湿性疾病诊疗领域从跟跑转向领跑有多么不易。

“30多年前，我刚进入临床工作。30多年来，在老一辈风湿病学专家的积极推动下，我国风湿病诊疗事业经历了从无到有、从低到高的跨越性发展。如今，在疾病机制研究、诊断和治疗方面，我国在国际上开始由跟跑转向领跑。而且，基层医疗卫生机构对风湿性疾病的认识不断增强，诊疗水平提升，患者预后明显改善。”张烜感慨。

随着研究深入，高异质性的风湿病也有了基于个体的精准化治疗方案。张烜介绍，低剂量注射白细胞介素-2（IL-2）可有效抑制病理性免疫应答，从而达到治疗风湿病的效果。然而，不适剂量的IL-2会同时非靶向地激活效应细胞，导致严重副反应，而且IL-2半衰期短，需要频繁给药才能维持风湿病治疗所需要的低剂量有效浓度。为突破IL-2临床应用的瓶颈问题，项目团队积极与基础免疫、药学等交叉领域的专家合作，对IL-2进行了精确的非天然氨基酸插入和聚乙二醇修饰，使其具有持久且靶向性激活调节性T细胞及减轻炎症反应的效果。IL-2修饰产物兼具长效选择性激活作用，能高效靶向结合并选择性修正免疫细胞缺陷，具有较高的安全性。

除此之外，项目团队在国际上首创基于自身抗原肽的可控通用型嵌合抗原受体T（CAR-T）细胞的技术，将其用于风湿病精准治疗。

不久前，一名系统性红斑狼疮患者找张烜复查。“当年20多岁的她出现肾功能衰竭、肺泡出血等症状，病情很危急，经抢救恢复得很好。如今，她已经50多岁，经过系统随诊和治疗，完全停药多年。”张烜说，大多数系统性红斑狼疮患者经过科学系统的治疗，生命权得到保障，生活质量也明显提高。

张烜透露，团队刚刚完成了一项历时8年、具有里程碑意义的全国多中心减停药临床研究。这又是一项由研究者发起、没有报酬且耗费大量人力、物力的“呆事”，成果已在风湿病国际顶级期刊发布。这一研究回答了红斑狼疮稳定期患者是否能减停药、如何减停药、哪些患者可以减停药等问题，为全球风湿病领域医生指明了方向。

张烜说，如今，系统性红斑狼疮的治疗已不再局限于达标治疗，越来越多患者达到疾病缓解状态，部分患者甚至实现临床治愈。

文：健康报记者 吴倩 通讯员 孔竞

编辑：李诗尧

校对：杨真宇

审核：秦明睿 徐秉楠

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