上海
肺泡发育（Alveologenesis）是肺脏气体交换表面形成的关键阶段，其过程受阻可引发支气管肺发育不良（Bronchopulmonary Dysplasia,BPD）。作为早产儿最常见的严重慢性肺疾病，BPD以肺泡结构简化及肌成纤维细胞异常积聚为特征，导致肺功能严重受损。此类患儿需长期住院呼吸支持和监护，显著加重家庭与社会医疗负担。此外，BPD幸存者成年后慢性阻塞性肺疾病（COPD）/肺气肿（Emphysema）（以肺泡结构破坏为特征）的发病率显著升高，但两者间的病理级联机制尚未完全阐明，且目前针对这两种疾病的靶向治疗药物仍存在严重临床缺口。
近日，Science Advances发表来自中科院上海药物所/中山药创院王超群团队最新研究发现，题为：
Hedgehog-interacting protein orchestrates alveologenesis and protects against bronchopulmonary dysplasia and emphysema。研究发现BPD和COPD共同易感基因Hedgehog-Interacting Protein (HHIP) 在肺泡发育过程中发挥核心调控作用。在小鼠疾病模型中，给与HHIP重组蛋白能够缓解BPD和COPD病理表型。
肺泡发育在哺乳动物中呈现明显的阶段特征，依据形态学变化可划分为经典期（以肺泡囊分隔为主）和持续期（以肺实质扩张为特征）。以小鼠发育模型为例，该过程始于出生后第3天（postnatal day 3, P3），经典期持续至P14，其核心机制是通过次级隔膜（secondary septa）的形成将原始肺泡囊分隔为成熟肺泡结构，此过程显著增加肺泡单位密度和气体交换表面积；持续期则从P15延伸至P39，主要依赖肺实质体积扩张，以及与胸腔发育的机械耦合作用，实现肺泡表面积的增长。肺泡肌成纤维细胞在经典期次级隔膜形成中起关键作用，其数量随发育进程逐渐减少。临床研究证实，肌成纤维细胞生成与消退的异常调控与肺泡结构畸形和BPD发生密切相关，但其分子机制尚未阐明。目前对肺发育以及BPD发病机制认知不足制约了有效疗法的开发。值得注意的是，作为全球第三大致死疾病的COPD，其典型亚型肺气肿同样表现为肺泡空洞与气体交换面积减少等 BPD类似表型。流行病学研究显示，儿童期BPD患者成年后COPD发病率显著升高，提示解析肺泡生成机制对这两类疾病防治均具有重要意义。HHIP作为BPD与COPD的共同易感基因，通过螯合SHH配体抑制Hedgehog信号通路，参与肺间质-上皮相互作用。该团队前期研究揭示了Hedgehog信号以及HHIP在成年肺稳态和慢阻肺急性加重中的重要作用（2018JCI& 2023Immunity）。本研究阐明了HHIP在肺泡发育调控及BPD和COPD发病中的作用机制。
本研究通过整合谱系示踪、单细胞测序和肺类器官等技术，发现肺泡形态发生过程中肌成纤维细胞经历独特的表型转变（Myofibroblast Transition）而非传统认知的细胞死亡清除机制。具体表现为α-平滑肌肌动蛋白（α-SMA）阳性向阴性状态转换的细胞命运转变模式。值得注意的是，伴随肺泡成熟进程，Hedgehog信号通路抑制因子HHIP在肺间质细胞中呈现时空特异性高表达。该过程伴随Hedgehog信号通路活性抑制。通过构建条件性间质特异性Hhip基因敲除小鼠，研究者们发现Hedgehog-IGF1信号轴呈现持续性激活状态，进而引发多重病理级联效应：肌成纤维细胞表型转变阻滞（α-SMA阳性细胞异常滞留）、肺泡上皮细胞衰老相关表型激活及肺泡结构简化等BPD核心病理特征。这些结果表明，肺泡HHIP增多通过抑制Hedgehog-IGF1信号轴，促进肌成纤维细胞转变及肺泡正常发育。该异常信号轴激活在人类BPD临床样本和经典高氧诱导BPD动物模型中均得到验证。研究进一步证实，发育期Hhip功能缺失可导致成年期渐进性肺泡结构破坏（肺气肿）伴α-SMA阳性肌成纤维细胞累积。基于此，团队制备了HHIP重组蛋白制剂，该生物制剂不仅能有效缓解新生期BPD病理进程，还可阻断成年期肺气肿的继发性进展。该系列研究发现从发育生物学角度阐明了HHIP调控肺泡形态发生的分子机制，为BPD及其远期并发症COPD提供了新型治疗策略。
该研究得到UCSF Tien Peng 教授、Hal Chapman教授、以及中科院生化细胞所周斌研究员等的大力支持。
期待加入：实验室聚焦“肺疾病与再生”，旨在发掘新靶点，研发原创新药；有完善的肺疾病研究平台：多种特有小鼠模型、肺类器官、空间/单细胞组学分析技术等；强调平等、公平和互助的实验室文化，助力成员发展。感兴趣的同学请联系：cqwang@simm.ac.cn。
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adu2958
制版人： 十一
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