驱虫药“灭绦灵”延寿近22%？抑制mTOR+激活自噬，雷帕霉素平替？

全球人口老龄化日益加剧，人们对延缓衰老和改善老年生活质量的需求也与日俱增，这使得在抗衰老领域出现这么一种神奇现象：药物“转行”抗衰成了流行。像免疫抑制剂出身的雷帕霉素、降糖“老手”二甲双胍....

“转行”一旦成功，节省的时间和资金成本无可估量。即便失败，最差也是干回老本行，所以人们热衷于让老药们“二鸣惊人”。

就在最近，国外学者在国际期刊《Journal of Advanced Research》上首次提及一款大家可能接触过的传统驱虫药——灭绦灵（也叫氯硝柳胺），不仅能长约22%的寿命，还能增强体能，保护肌肉。继胍胍之后，便宜好用赛道又要再出选手[1]？

半生归来，潜力犹存

1950年代，拜耳公司在筛选杀螺剂（即传播血吸虫的水生螺类）时发现了氯硝柳胺，这种药物不仅对螺类有效，也对人体内的寄生虫（如绦虫）有效。于是，在很长一段时间里，氯硝柳胺作为价廉安全的驱虫药被广泛用于治疗成人和儿童的绦虫感染

半个多世纪过去，随着公共卫生水平的提高以及食品检验的完善，人类绦虫感染变得罕见，这导致人们服用氯硝柳胺的需求急剧下降。于是一代老药就此退下了前线，开始在兽药领域沉浮。

图注：目前兽用氯硝柳胺产品居多，但在某些寄生虫病流行的地区依然作为人用药在使用

说来也是幸运，当有科学家为困境中的氯硝柳胺递去“仍有他用”的橄榄枝后，随后的近十年里，氯硝柳胺从“冷宫妃子”一跃成为了老药新用赛道的“宠儿”。人们惊觉，这个老药，还有焕发新春的多种可能：

新冠时期，氯硝柳胺就被发现有抗病毒的活性，部分国家甚至开了展小规模的临床试验，以测试其对COVID-19患者的疗效[2,3]。另外，在抗ai抗真菌代谢调控抗yan等赛道与氯硝柳胺有关的临床前和临床研究工作也正在火热挺进之中。

图注：氯硝柳胺已被发现的药理活性

能抗ai说明能抗增殖、能调节代谢可能能改善胰岛素抵抗、又能抗yan……这不都与衰老息息相关嘛！那氯硝柳胺能不能抗衰呢？看来就差一个系统性动物实验或机制研究来证明。

没成想，还真抗衰！

于是，本研究带着热乎儿的数据赶来了。

No.1

延寿近22%

在秀丽隐杆线虫的寿命实验中，不同浓度的氯硝柳胺（25、50或100微摩尔以剂量依赖性的方式将线虫的平均寿命分别延长了8.11%、12.19%和21.67%，确实表现出了延缓衰老的能力。

图注：氯硝柳胺以剂量依赖性的方式延长了线虫的平均寿命

另外，氯硝柳胺还同步延长了老年线虫的健康寿命。表现为线虫咽部收缩次数（和“吃饭”有关）、身体弯曲次数（协调和灵活性）和运动能力的提高，以及细胞线粒体功能的改善和活性氧的减少等。

图注：氯硝柳胺（NIC）以剂量依赖性的方式改善了线虫的健康寿命

No.2

减少老年虚弱

在线虫身上有抗衰效果，那在更复杂的生理情况下呢？紧接着，新一轮的小鼠实验被展开。

从小鼠12个月大（中年）开始，研究者将两种不同剂量的氯硝柳胺（0.025%低剂量和0.050%高剂量）添加进了它们的饮食中，一直吃到了小鼠21个月大（老年）的时候。结果，吃了氯硝柳胺，特别是高剂量组的小鼠，它们随衰老出现的虚弱情况得到了明显的改善

图注：氯硝柳胺降低小鼠的虚弱指数（一种综合评估个体虚弱程度的指标，NL：低剂量，NH：高剂量）

在这些小鼠身上，随年龄增长而引起的食欲减退、体重增加和运动能力下降等负面表型减少了。组织学分析还显示，氯硝柳胺可能有助于保护小鼠的肝脏（没有肝毒性）和肌肉，减少与年龄增长相关的脂肪积累。

图注：氯硝柳胺改善食欲、运动能力，保护肝脏不会引起肝毒性指标水平上升

综合来看，减轻虚弱表型，氯硝柳胺妥妥有戏！

No.3

改善骨骼肌衰老

骨骼肌是最早受衰老影响的组织之一。鉴于氯硝柳胺在减轻衰老相关身体功能下降（如虚弱）方面“有一套”，研究者决定具体挖一挖它对骨骼肌的抗衰老作用。

不出所料，氯硝柳胺改善了老年小鼠肌肉量减少的情况，尤其对大腿肌肉（股四头肌）、小腿肌肉（腓肠肌）和手臂肌肉（三角肌）的效果十分显著。

图注：氯硝柳胺改善小鼠肌肉量

在分子层面，氯硝柳胺提升了肌球蛋白（肌肉功能的基础蛋白）的水平，减缓了肌肉细胞的衰老过程（降低细胞衰老标志物P16、P21和P53的水平）。特别是，对肌肉中线粒体的数量、大小和功能都起到了改善效果。

图注：氯硝柳胺改善老年骨骼肌线粒体功能

要是哪天真有临床研究证实了能靠吃氯硝柳胺来增强肌肉，对肌肉流失严重的老年人来说，绝对是个好消息！

原来，和雷帕霉素师出同门

有抗衰效果是知道了，接下来，还得搞清楚氯硝柳胺的抗衰机制。

还记得mTORC1（哺乳动物雷帕霉素靶蛋白1）通路吗？这是一条与细胞生长、代谢和衰老密切相关的信号通路。一般来说，mTORC1通路越活跃，细胞衰老问题就可能越严重

图注：mTOR途径过度激活会造成DNA损伤、线粒体功能障碍等，促进衰老相关jb的发展[4]

研究者发现，氯硝柳胺抗衰走的正是抑制活跃的mTORC1通路这条道儿

随着衰老，骨骼肌中与mTORC1通路异常活跃相关的蛋白（如P-mTOR（S2448）等）表达会出现上调，这进一步造成了泛素蛋白酶体系统（维持肌肉蛋白质稳态）的异常激活，使肌肉蛋白质不断被标记和分解，肌肉出现流失和萎缩。

需要注意的是，虽然mTORC1本身是促进蛋白质合成的，但它过度激活往往会打破蛋白质代谢的平衡，使合成和降解失衡，最终以“肌肉蛋白质净流失“为结局，甚至引发肌肉萎缩。

而氯硝柳胺干预，显著降低了mTORC1活跃相关蛋白的水平，并减少了随衰老增加的泛素相关基因和蛋白酶体亚基基因的表达，使老年肌肉中泛素化蛋白含量，以及蛋白酶体的活性明显降低，从而缓和了老年肌肉内部被“乱标记”和“过度分解”的情况

图注：氯硝柳胺能抑制mTORC1过度活跃，缓解肌肉萎缩[4]

按理说，mTORC1活性都被抑制了，那由它抑制的另一个与蛋白质稳态系统相关的“自噬”（细胞内的清除系统），就该开始“支棱”了。

正是如此。在老年组中，研究者观察到自噬相关蛋白（LC3B 和 P62等）水平的升高，自噬泡（细胞用来分解废物的结构）的变大。LC3B升高常与自噬泡积累变大有关，而P62升高与清除废物不彻底相关，两者共同表明，衰老使细胞的自噬系统变“卡”了

氯硝柳胺出手，果然恢复了这种自噬受阻的情况：

氯硝柳胺降低了多种随衰老异常升高的自噬相关蛋白（如LC3B、P62、NBR1）的水平，如低剂量和高剂量下分别使LC3B水平降至了老年对照组的0.77倍和0.65倍。此外，也对衰老时自噬泡变大的现象有改善效果。

图注：氯硝柳胺能改善随年龄增长自噬相关蛋白水平的异常升高情况

自噬的增强，意味着细胞内的“垃圾”能被有效地清除和回收，这进一步提升了细胞内环境的稳态。在转录组水平上，氯硝柳胺还上调了细胞内与代谢、肌肉收缩相关的基因表达，下调了与yan症、免疫相关的基因表达。

图注：年轻和氯硝柳胺处理的老年组中有137个基因表达相似，主要为代谢或肌肉收缩、免疫和yan症两个功能聚类

mTORC1的抑制、自噬的激活、细胞内环境稳态的提升、虚弱及骨骼肌衰老表型的改善，到此，研究者给氯硝柳胺抗衰图鉴的第一章，画上了一个圆满的句号！

图注：氯硝柳胺抗衰作用总结图示

在此之前，氯硝柳胺的垂直抗衰史几乎还是一片空白。本研究首次为它在抗衰老战场开了个好头。怎么说呢，在这场严苛的抗衰药同台竞技中，已经拿到不错成绩的前辈有，半道儿倒下的也不少，对于靠驱虫药背景出身的氯硝柳胺，能否经得住考验，只能交给时间。

鉴于氯硝柳胺历史短期用药背景为其安全性提供了一定的基础，现在抗衰机制又对口，加之成本低廉，派派个人还是比较为这个候选者打call的！

—— TIMEPIE ——

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参考文献