上海
在受精后的第三周，原肠胚开始形成，并在第19-21天（即卡内基阶段Carnegie Stage9，CS9）左右达到顶峰。在生命最初的21天里，一个仅毫米大小的胚胎如何“自我组装”成拥有复杂器官的雏形？
2025年5月8日，中国科学院动物研究所于乐谦研究员、郭靖涛研究员联合中国农业大学魏育蕾教授、北京理工大学肖振宇教授，在Cell Stem Cell发表里程碑性成果
3D reconstruction of a human Carnegie Stage 9 embryo provides a snapshot of early body plan formation团队通过高精度空间转录组Stereo-seq技术，完成对人类早期胚胎CS9进行完整的分子水平三维重构，成功构建了该时期人类胚胎的3D数字模型，首次捕捉到器官发生的“启动瞬间”。该研究为科学家们对早期胚胎发育的认识提供了更全面的“蓝图”，这在人类器官再生与体外构建中具有重要意义。
图1：CS9阶段人类胚胎3D点云图和3D重建图
卡内基阶段9：胚胎发育“变形记”的关键帧
在原肠运动初期（CS7，约第15-17天），胚胎盘呈椭圆形。在胚胎的中后端出现一条带有凹陷的细胞增厚区，被称为原条，它逐渐延长占据胚盘大约一半的长度。在胚胎的前端，研究团队（2025,Nat Cell Biology）在人类原肠胚中发现前内脏内胚层 (Anterior Visceral Endoderm, AVE) 的存在【1】，它通过表达DKK1等抑制因子限制原条向胚胎前段延伸，这为前-后体轴的建立奠定基础；同时CS7阶段已经出现内胚层和中胚层的前体细胞。CS8（约第17-19天）时期，团队发现内胚层初步形成（2024,Cell），中胚层各谱系的前体细胞在原条附近完成特化，并先后迁移到胚盘的特定区域等待下一个阶段的分化【2】。在CS7-CS8两个时期阶段，研究团队都发现了尾部潜在信号中心的存在，它异于胚胎中部存在的信号源notochord，该发现突破性地首次揭示了人类早期胚胎发育双重信号源的可能性，为胚胎前后轴的建立提出一种新的理论基础，并进一步完善了发育生物学家对早期人类胚胎结构的理解。
当时针指向第CS9（约第19-21天）时期，原肠运动的尾声恰是器官发生的序章。椭圆的胚胎逐渐伸长，向内折叠形成细长的管状结构。继CS7-CS8时期胚胎经历的原肠运动为后续的发育奠定的基础，CS9时期，胚胎通过神经管闭合、体节发生、肠管形成以及心血管系统的发育等事件，真正具备了器官的雏形。该过程的发育异常，可导致严重的器官发育异常及缺陷等疾病，如无脑畸形、腹裂畸形等。因此，CS9时期是胚胎发育过程中器官发生与构建起始的关键时期，对绘制器官形成的“设计图”尤为重要。
重要生物学发现：
1. 后脑的两种起源
研究团队在脑区观察到一个突破性发现：后脑发育可能存在着双重起源。这一发现挑战了传统认知——过去认为中枢神经系统形成由神经外胚层和神经中胚层前体细胞（NMP）协同完成，NMP的作用主要作用于脊髓发育，且NMP贡献于完整脊髓发育还是仅为尾端脊髓仍没有定论【3】。然而，本研究首次发现，NMP在神经系统构建中的贡献可能远超想象。基于最新研究证据【4】，本团队提出假说：NMP可能不仅主导脊髓形成，还可能深度参与后脑后部区域的形成。这一发现为理解神经系统发育提供了全新视角，暗示NMP可能在整个中枢神经系统的模式形成中扮演着更为核心的角色。
2. NMP背腹分层决定神经与中胚层命运
关于神经中胚层前体细胞（NMP）的分化机制，学界长期存在两种竞争性假说【5】。传统观点认为，神经谱系和体节中胚层谱系的祖细胞在NMP群体中随机混合分布；而对立假说则主张NMP内部存在明确的空间区隔，神经祖细胞和中胚层祖细胞各居其位。本研究通过3D建模及空间精确定位，首次在分子水平对这一争议进行了明确的解答。研究团队基于空间信息，成功鉴定出两个分子特征迥异的NMP亚群：神经倾向性NMP-N细胞和中胚层倾向性NMP-M细胞。更值得注意的是，这两个亚群并非随机混合，而是沿背腹轴形成清晰的层级结构——NMP-N细胞主要富集于背侧区域，而NMP-M细胞则集中分布在腹侧。这一空间分布模式强烈支持NMP内部存在谱系分界的假说，为理解胚胎发育中的细胞命运决定机制提供了新的理论支撑。这项发现不仅解决了长期存在的学术争议，更重要的是揭示了背腹轴向在细胞命运决定中的关键作用，为后续研究干细胞向早期器官分化及组织再生提供了重要理论基础与方向。
3. CS9期胚胎已启动造血-生殖系统发育程序
在胚胎发育第三周，血管系统经历关键重塑——原始血岛通过精确的融合过程，逐步规范化为成对的主动脉结构。更令人振奋的是，研究团队在胚胎尾部的主动脉-性腺-中肾（AGM）区域，这一已知的造血干细胞和生殖细胞发源地，捕捉到了发育程序的启动信号。传统认知认为，迁移的原始生殖细胞（PGCs）要到CS12期（第26天左右）到达AGM区域【6】。本研究通过高分辨率空间转录组分析，首次证实AGM区域的特异性分子特征在CS9期（第19-21天）就已开始建立。这一发现将造血-生殖系统发育的起点定位在CS9期，为理解人类早期造血和生殖细胞起源提供了全新的时间框架。
综上，本研究通过对单一剖面的胚胎空间转录组图谱进行数字重建，绘制出一张前所未有的发育“施工图”。除以上亮点，研究主要发现还包括：原始心腔中已出现心肌与心内膜的分化，潜在造血位点被提出；中脑-后脑边界存在关键的峡部组织者Isthmic Organizer，调控脑区发育分区等。
科学价值与应用前景
人类胚胎发育的第三周（原肠运动时期）是各谱系“从无到有“的关键期，扁平的三胚层结构被折叠，快速分化出脊髓、心脏、肠道等器官的雏形；第三周也是信号通路密集激活的"爆发期"，Wnt/β-catenin、BMP/TGF-β等信号通路调控原条形成、体轴建立、中胚层分化等过程。虽然原肠运动过程中各谱系相互影响相互调控，但仅仅一周的时间胚胎就发生了巨大的变化，从二胚层到三胚层再折叠为管状结构，仅仅依靠传统组学的研究方法难以捕捉瞬时且剧烈的变化。为此，该团队与前期系列工作共同建立了人类胚胎原肠运动三维全景图。该系列研究具有重要的理论和应用价值，包括为人类早期发育与器官形成提供系统性的三维分子参考；为推动干细胞分化和类器官培养技术的优化，以及为先天性畸形等发育异常疾病的机制研究提供新的标准等。目前，基于上述工作，研究团队正致力于利用发现的信号通路在体外精准模拟上述器官发生过程，为再生医学治疗提供新的思路。此外，研究团队已公开所有数据和分析工具，并分别建立了交互式数据库，链接如下：
卡内基阶段7（CS7）：https://cs7.3dembryo.com/
卡内基阶段8（CS8）：http://cs8.3dembryo.com/
卡内基阶段9（CS9）：https://cs9.3dembryo.com/
https://www.cell.com/cell-stem-cell/abstract/S1934-5909(25)00142-0
制版人： 十一
参考文献
1. Cui L, Lin S, Yang X, et al. Spatial transcriptomic characterization of a Carnegie stage 7 human embryo.Nat Cell Biol. 2025;27(2):360-369. doi:10.1038/s41556-024-01597-3.
2. Xiao Z, Cui L, Yuan Y, et al. 3D reconstruction of a gastrulating human embryo.Cell.2024;187(11):2855-2874.e19. doi:10.1016/j.cell.2024.03.041.
3. Shaker MR, Lee JH, Kim KH, et al. Spatiotemporal contribution of neuromesodermal progenitor-derived neural cells in the elongation of developing mouse spinal cord.Life Sci.2021;282:119393. doi:10.1016/j.lfs.2021.119393.
4. Shaker MR, Lee JH, Kim KH, et al. Spatiotemporal contribution of neuromesodermal progenitor-derived neural cells in the elongation of developing mouse spinal cord.Life Sci.2021;282:119393. doi:10.1016/j.lfs.2021.119393
5. Olmsted ZT, Paluh JL. Stem Cell Neurodevelopmental Solutions for Restorative Treatments of the Human Trunk and Spine.Front Cell Neurosci.2021;15:667590. Published 2021 Apr 26. doi:10.3389/fncel.2021.667590.
6. Gomes Fernandes M, Bialecka M, Salvatori DCF, Chuva de Sousa Lopes SM. Characterization of migratory primordial germ cells in the aorta-gonad-mesonephros of a 4.5-week-old human embryo: a toolbox to evaluate in vitro early gametogenesis.Mol Hum Reprod.2018;24(5):233-243. doi:10.1093/molehr/gay011.
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