憾失诺奖！陈列平在Nature Medicine发文，回顾自己发现PD-L1以及从质疑中颠覆癌症治疗格局

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

1999 年，陈列平首次发现了B7-H1（之后被称为PD-L1） ， 证实了其抑制 T 细胞免疫的功能，并证明了靶向 PD-1/PD-L1 的单抗可恢复抗肿瘤免疫，奠定了免疫检查点抑制剂理论基础，最终推动了全球十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂上市，覆盖 70 余种癌症，成为癌症治疗领域的里程碑药物。

陈列平的工作不仅解决了癌症免疫治疗的长期悖论，更开创了“解除免疫刹车”的治疗策略，使晚期实体瘤患者生存期显著延长。他的贡献被公认为癌症治疗史上的转折点，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱，并持续推动新一代免疫疗法的探索。

2025 年 5 月 5 日，耶鲁大学陈列平教授在Nature Medicine期刊发表了题为： PD-L1 and the dawn of modern cancer immunotherapy 的文章， 描述了他在 PD-L1 领域的发现如何为多种癌症带来了挽救生命的疗法。

20 世纪 90 年代末至 21 世纪初，癌症免疫治疗领域面临一个悖论。尽管临床前数据充满希望，但癌症疫苗和细胞因子治疗等主要疗法在临床试验中屡屡受挫，尤其是针对占人类癌症 90% 的实体瘤。然而这些治疗确实增强了免疫反应——通过患者血液检测可见 T 细胞介导的免疫显著提升。但免疫反应与肿瘤生长抑制之间却缺乏明确关联。这种脱节构成了癌症免疫治疗的核心困境。

当时学界观点两极分化：一派认为免疫策略存在根本缺陷，继续强化免疫徒劳无功；另一派主张需要更强劲的免疫刺激。我则提出第三种可能：或许免疫应答已经足够强大，却在肿瘤部位被主动抑制。换句话说，虽然免疫系统的"士兵"训练有素装备精良，但肿瘤微环境（TME）可能构筑了一道屏障，阻止其攻击癌细胞。这一假说暗示肿瘤通过表达特定蛋白（无论是天然存在还是治疗诱导）来瘫痪免疫系统。该观点起初饱受质疑，批评者指出晚期癌症存在无数分子改变，单一免疫逃逸机制难以解释（这种质疑至今仍未消散）。

受达尔文进化论启发，我对肿瘤有不同解读：在肿瘤生长早期，免疫压力可能筛选出具有逃逸能力的克隆。正如突变赋予生长优势，免疫抑制蛋白（例如PD-L1）的过表达可能在免疫压力下占据主导。一旦形成，这些特征可能无需继续适应即可持续存在。

1997 年在梅奥实验室，我开始系统研究人类肿瘤的基因和蛋白表达改变。当时人类基因组学尚处萌芽阶段，新基因发现本身就是重要成就。受J. Craig Venter表达序列标签（EST）技术启发，我们通过 PCR 从不同 EST 中寻找和组装基因序列。由于这些研究中发现的许多序列功能不明确，我选择聚焦免疫球蛋白基因超家族（因其免疫相关性）。我将这些基因/蛋白命名为 B7-H，以反映其与 B7-1（CD80）基因的序列同源性。B7-H1（现在被称为 PD-L1 或 CD274）是该系列中首个被发现的成员，我们随后证实其抑制 T 细胞免疫的功能，相关成果于 1999 年发表于Nature Medicine。次年其他团队发现该基因的小鼠同源基因，因其与 T 细胞上的 PD-1 蛋白结合而被更名为 PD-L1。

在克隆 B7-H1 后，我的团队（包括杰出博士后董海东和充满热情的外科科学家Scott Strome）开始探索其在人类癌症中的功能。通过制备人源 PD-L1 单克隆抗体，我们发现多种癌组织过度表达 PD-L1 蛋白，而正常组织罕见表达。这一免疫组化检测后来发展为恶性肿瘤的临床预测生物标志物标准。

后续研究证实，IFNγ 是诱导 PD-L1 表达的主要细胞因子，由此提出适应性耐药假说：肿瘤浸润 T 细胞识别肿瘤抗原后分泌 IFNγ，诱导肿瘤细胞上调 PD-L1，后者通过广泛表达于活化 T 细胞的 PD-1 受体抑制其活性。这些发现首次将 PD-L1-PD-1 通路与癌症相关联，揭示肿瘤免疫逃逸的新机制。

为打破这一负反馈回路，我们开发了靶向 PD-L1 和 PD-1 的单克隆抗体。在 2002 年发表于Nature Medicine的研究中，这些抗体在动物模型和细胞培养系统中展现出增强肿瘤免疫的潜力，奠定了转化医学基础。

尽管前景广阔，这一发现初期遭遇冷遇。2000 年的首个产业合作在两年内夭折。但出于对科学发现的信心，我持续寻求产业合作，最终在 2004 年与加州生物技术公司 Medarex 达成协议，开启临床转化之路。如今，全球已开发十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂，获批适应症覆盖 70 余种癌症，特别是在黑色素瘤、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、肾癌和头颈癌等常见实体瘤中挽救了数百万生命。

PD-L1 的发现及 PD-L1-PD-1 通路与癌症的关联从根本上重塑了现代癌症治疗，同时彰显肿瘤微环境作为免疫治疗靶点发现宝库的价值。作为一名科研工作者，见证好奇心驱动的科学重塑医学版图，这种满足感无与伦比。

陈列平教授

总的来说，陈列平的这篇文章回顾了他发现 PD-L1 分子并揭示其与 PD-1 通路在肿瘤免疫逃逸中作用的全过程。文章以癌症免疫治疗的历史困境为背景，阐述了他在质疑与争议中突破传统思路、提出创新假说、最终开发出革命性疗法的科研历程。全文贯穿了从基础研究到临床转化的完整链条，揭示了肿瘤微环境（TME）中的关键免疫抑制机制，并展现了科学发现如何重塑癌症治疗范式。

陈列平的贡献概括

1、突破性理论构建

• 颠覆传统认知：在学界普遍认为癌症免疫失败源于免疫刺激不足时，他提出肿瘤通过主动抑制免疫攻击实现逃逸，开创性地将研究焦点转向肿瘤微环境（TME）的免疫抑制机制。

• 提出适应性耐药假说：首次阐明肿瘤通过上调 PD-L1（由IFNγ诱导）与 T 细胞 PD-1 结合，形成负反馈回路抑制免疫攻击，解释了为何增强免疫应答的疗法（例如疫苗）在实体瘤中失效。

2、关键科学发现

• PD-L1 的发现与功能解析：1997 年利用 EST 技术首次克隆了 B7-H1（后命名为 PD-L1），证明其在肿瘤组织高表达并抑制 T 细胞活性。

• 建立临床检测标准：开发 PD-L1 免疫组化检测方法，使其成为首个预测免疫治疗疗效的临床生物标志物。

3、治疗范式革新

• 首创 PD-1/PD-L1 抗体疗法：2002 年发表研究证明靶向 PD-1/PD-L1 的抗体可恢复抗肿瘤免疫，奠定免疫检查点抑制剂理论基础。

• 推动临床转化：克服初期质疑，促成 2004 年与 Medarex 公司的合作，最终推动全球十余种 PD-1/PD-L1 抑制剂上市，覆盖 70 余种癌症，成为癌症治疗的里程碑药物。

4、领域开拓性影响

• 定义肿瘤微环境（TME）研究：将 TME 确立为免疫治疗靶点开发的核心领域，启发后续 CTLA-4、TIM-3 等免疫检查点的研究。

• 验证转化医学路径：通过从基因克隆到药物开发的完整链条，证明基础研究驱动临床突破的可行性，重塑癌症治疗研发模式。

陈列平的工作不仅解决了癌症免疫治疗的长期悖论，更开创了“解除免疫刹车”的治疗策略，使晚期实体瘤患者生存期显著延长。他的贡献被公认为癌症治疗史上的转折点，标志着免疫治疗从边缘领域跃升为肿瘤学支柱，并持续推动新一代免疫疗法的探索。

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03698-4