PI3K/AKT/mTOR 通路中关键步骤解析

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自Claude Bernard于1855 年首次提出“信号转导”概念以来，对健康和疾病中细胞信号转导的分子复杂性的研究，刺激了疾病生物标志物、新药物靶点的发现以及创新治疗策略的开发。

“PI3K/AKT/mTOR 通路”是真核细胞中高度保守的细胞内通路，在“细胞代谢”中起着至关重要的作用，并调节各种细胞事件，如细胞生长、增殖、存活、运动、粘附和分化。在许多疾病中，该通路的频繁失调，使其成为识别生物标志物，和确定与该信号级联相关的治疗靶点的研究重点。

PI3K/AKT/mTOR 通路

PI3K/AKT/mTOR 通路是一个关键的“转导网络”， 参与细胞生长、蛋白质合成、脂质生物合成和自噬调节。如下图：

图A. PI3K/AKT/mTOR 通路的示意图

PI3K是一个膜结合脂质激酶家族，可被细胞表面受体直接激活，例如受体酪氨酸激酶 （RTK） 和 G 蛋白偶联受体 （GPCR）。

被激活的PI3K，介导磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸 （PIP2） 磷酸化为磷脂酰肌醇-3,4,5-三磷酸 （PIP3）。

然后，磷脂酰肌醇PIP3 充当脂质第二信使，将AKT（也称为蛋白激酶 B （PKB））和磷酸肌醇依赖性蛋白激酶1 （PDK1） 募集到膜上。PDK1 可以通过 Thr308 位点的磷酸化激活 AKT。AKT 的完全激活还需要 mTOR 复合体 2 （mTORC2） 在 Ser473 位点进行磷酸化。

完全激活的 AKT 调节 TSC1-TSC2 复合体，TSC1-TSC2 复合体控制 Rheb GTP 酶，从而激活mTORC1。mTORC1 促进蛋白质合成（通过 4E-BP1 和 S6K）、脂质生物发生（通过 SREBP1 和 PPARγ）和自噬调节（通过 ULK1）。

PI3K/AKT/mTOR 信号通路的过度激活

PI3K/AKT/mTOR 信号通路是人类“癌症”中最常见的“过度激活”通路之一。该通路将受体酪氨酸激酶 （RTK） 信号转导与细胞生长和存活调节联系起来，过度激活可促进细胞增殖增加，抑制细胞凋亡，并导致细胞分化和自噬异常，形成肿瘤并促进转移。

AKT 和 mTOR 是 PI3K 激活后该通路的关键节点。此外，PI3K 通路受多种磷酸酶调节，包括 10 号染色体上缺失的磷酸酶张力蛋白同源物 （PTEN） 和多磷酸盐 （5-磷酸酶）。PTEN 通过将 PIP3 去磷酸化为 PIP2 ，并沉默 AKT 信号转导来负向调节 PI3K 信号转导。PIP3 可被 5-磷酸酶水解产生 PtdIns （3,4） P2，它可以结合并激活 PDK1 和 AKT，从而激活 PI3K 通路。

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参考文献：

1.Qiang M, Chen Z, Liu H, Dong J, Gong K, Zhang X, Huo P, Zhu J, Shao Y, Ma J, Zhang B, Liu W, Tang M. Targeting the PI3K/AKT/mTOR pathway in lung cancer: mechanisms and therapeutic targeting. Front Pharmacol. 2025 Feb 18;16:1516583. doi: 10.3389/fphar.2025.1516583. PMID: 40041495; PMCID: PMC11877449.

2.Zhang HP, Jiang RY, Zhu JY, Sun KN, Huang Y, Zhou HH, Zheng YB, Wang XJ. PI3K/AKT/mTOR signaling pathway: an important driver and therapeutic target in triple-negative breast cancer. Breast Cancer. 2024 Jul;31(4):539-551. doi: 10.1007/s12282-024-01567-5. Epub 2024 Apr 17. PMID: 38630392; PMCID: PMC11194209.

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