上海
【导读】NCOA5 已被确认为肝细胞癌（HCC）发展过程中的关键因素。
5月2日，安徽医科大学/蚌埠医科大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death Discovery》上发表了研究论文，题为“NCOA5 induces sorafenib resistance in hepatocellular carcinoma by inhibiting ferroptosis”，本研究对肝细胞癌（HCC）中 NCOA5 的表达进行了探究，通过分析 TCGA 数据集以及对患者样本进行 RT-qPCR 检测，发现其在肿瘤组织中的表达显著高于健康肝组织。NCOA5 水平升高与总体生存率降低相关，表明其具有预后指标的作用。此外，研究结果表明，NCOA5 水平升高与对索拉非尼（一种用于治疗 HCC 的常见化疗药物）的耐药性有关。从机制上讲，NCOA5 似乎通过调节谷胱甘肽过氧化物酶 4（GPX4）的水平来抑制 HCC 细胞的铁死亡。NCOA5 敲低使耐药细胞系对索拉非尼敏感，并通过降低 GPX4 表达诱导铁死亡。此外，NCOA5 对 GPX4 的调控是通过转录因子 MYC 来介导的。体内研究进一步证实，靶向 NCOA5 可通过促进铁死亡增强索拉非尼在耐药 HCC 模型中的疗效。这些发现共同强调了 NCOA5 作为克服肝细胞癌（HCC）耐药性的治疗靶点的潜力。
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#Sec9
背景知识
01
肝细胞癌（HCC）在全球范围内是致死率排名第三的癌症。在西方国家，其发病率和死亡率近期有所上升，而亚洲地区则呈下降趋势。肝细胞癌的治疗领域复杂多样，并随着研究对这种复杂疾病理解的不断深入而持续发展。肝细胞癌的治疗策略受诊断时癌症的分期、肝脏功能以及患者整体健康状况的影响。晚期肝细胞癌由于其侵袭性强以及常伴有潜在的肝功能障碍，一直以来都是治疗上的难题。系统性治疗在这一阶段已成为重点，特别是随着索拉非尼、乐伐替尼等靶向药物以及纳武利尤单抗、帕博利珠单抗等免疫疗法的出现。这些系统性治疗手段能够提高生存率和生活质量。尽管治疗选择有所进步，但肝细胞癌仍是一种难以有效治疗的癌症，其生存率不如其他癌症高。肿瘤的异质性、潜在的肝病以及对治疗产生耐药性等因素构成了重大障碍。
NCOA5 抑制通过抑制 GPX4 表达诱导铁死亡
02
为了进一步阐明 NCOA5 下调促进铁死亡的机制，研究人员检测了稳定敲低 NCOA5 后 Huh7SR 和 BEL-7402SR 细胞中与铁死亡相关的蛋白。定量 RT-PCR 检测显示 SLC7A11 和 GPX4 的 mRNA 水平显著降低，而其他铁死亡相关基因（SLC3A2、ACSL4、AIFM2 和 DHODH）则保持不变。蛋白质印迹分析进一步证实，NCOA5 敲低导致 GPX4 蛋白水平降低，但不影响 SLC7A11 蛋白水平。这些发现表明，NCOA5 下调特异性地抑制 GPX4 表达，从而促进肝癌细胞铁死亡。通过分析癌症基因组图谱（TCGA）和基因表达数据库（GEO）的数据集，研究人员发现 NCOA5 与 GPX4 之间存在显著的正相关。此外，GPX4 过表达抑制了 shNCOA5 诱导的活性氧水平升高，并逆转了对谷胱甘肽（GSH）和丙二醛（MDA）水平的影响。尤其是，GPX4 过表达消除了 NCOA5 敲低诱导的耐药细胞对索拉非尼治疗的敏感性增加。这些发现表明，NCOA5 减少通过下调 GPX4 表达促进铁死亡。
NCOA5 抑制通过抑制 GPX4 表达诱导铁死亡
结论
03
综上，本研究揭示了 NCOA5 在肝细胞癌（HCC）中的多方面作用，特别是 SNCOA5 的促肿瘤和耐药作用以及非 SNCOA5 的潜在抑瘤作用。通过阐明 NCOA5-MYC-GPX4 轴，本研究为 HCC 进展及对索拉非尼耐药的分子机制提供了关键见解。靶向 SNCOA5 或调节 NCOA5-MYC-GPX4 轴有望成为克服 HCC 耐药性的治疗策略。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41420-025-02473-1#Sec9
【关于投稿】
转化医学网（360zhyx.com）是转化医学核心门户，旨在推动基础研究、临床诊疗和产业的发展，核心内容涵盖组学、检验、免疫、肿瘤、心血管、糖尿病等。如您有最新的研究内容发表，欢迎联系我们进行免费报道（公众号菜单栏-在线客服联系），我们的理念：内容创造价值，转化铸就未来！
转化医学网（360zhyx.com）发布的文章旨在介绍前沿医学研究进展，不能作为治疗方案使用；如需获得健康指导，请至正规医院就诊。
责任声明：本稿件如有错误之处，敬请联系转化医学网客服进行修改事宜！
微信号：zhuanhuayixue
热门推荐活动 点击免费报名
浙江｜2025年5月9日
▶ 首届精准医学国际学术研讨会暨队列研究先锋计划颁奖仪式
上海｜2025年6月12-15日
▶ 第七届上海国际癌症大会暨第十八届全国医学生物技术研讨会暨第六届中德双边论坛
上海｜2025年7月17-18日
▶ 第四届长三角体外诊断产业高峰论坛
北京｜2025年9月19-20日
▶ 第六届单细胞技术应用研讨会暨空间组学前沿研讨会
上海｜2025年11月14-15日
▶ 第二届中国类器官转化医学大会
点击对应文字 查看详情
特别声明：以上内容(如有图片或视频亦包括在内)为自媒体平台“网易号”用户上传并发布，本平台仅提供信息存储服务。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
