Nature | 细胞骨架动态调控内皮形态以维持淋巴管内皮韧性

撰文 | 易

淋巴管系统在机体的体液平衡、免疫防御和脂质代谢中扮演着核心角色。初始淋巴毛细管由高度特化的淋巴内皮细胞（LECs）构成，这些细胞具有独特的橡树叶状形态（oak leaf shape），并通过不连续的“纽扣状连接”（button junctions）形成可调控的瓣膜结构，允许间质液、大分子和免疫细胞进入管腔。相比之下，集合淋巴管则依赖连续的“拉链状连接”（zipper junctions）维持管腔完整性，防止淋巴液反流。已有研究表明，这两种连接类型在发育和病理状态下可动态转换，例如在淋巴管新生过程中，胚胎期的拉链状连接会逐渐重塑为纽扣状连接，而成年组织中的淋巴管出芽则伴随反向的“纽扣-拉链”转换。异常的连接重塑与多种疾病相关，如肠道脂质吸收障碍、病毒感染扩散和慢性炎症中的淋巴引流受损。然而，淋巴毛细管缺乏周细胞（mural cells）支持，仅依赖薄层基底膜和动态的细胞间连接维持结构稳定性，因此LECs如何在间质液体积波动导致的机械应力下保持血管完整性仍是一个关键科学问题。

近日，瑞典乌普萨拉大学Taija Mäkinen在Nature期刊上发表题为Dynamic cytoskeletal regulation of cell shape supports resilience of lymphatic endothelium的研究论文，系统揭示了淋巴毛细管内皮细胞（LECs）在形态学、细胞连接和力学特性方面的独特适应性机制。通过多尺度研究方法，发现LECs通过高度特化的结构特征和动态调控机制来维持淋巴管的功能完整性。

通过高分辨率成像显示，在成熟淋巴毛细管中，VE-cadherin呈现多种分布模式：除了典型的点状纽扣连接（约占细胞接触区域的15-20%）外，还存在连续的曲线状连接（curvilinear junctions）和分段双线状连接（double junctions）。这种连接异质性在淋巴管发育过程中逐渐形成，并在成年期维持动态平衡。值得注意的是，在3周龄幼鼠中，约20%的淋巴毛细管末端仍保持出芽状态，这些区域的LECs表现为伸长形态，表达低水平的LYVE1，并具有典型的拉链状连接特征。因此，在细胞连接方面，研究不仅证实了经典的纽扣状连接和拉链状连接的存在，更重要的是发现了连接构型的连续动态谱系。

此外，活体成像技术揭示了LECs形态的动态可塑性。作者发现，LECs的叶片状凸起和细胞间重叠区域（平均宽度2.3 ± 0.8μm）在稳态条件下持续进行形态重塑，包括凸起的延伸、回缩或新生。这种动态变化不伴随细胞迁移或增殖，表明是LECs固有的形态调节能力。特别值得注意的是，急性间质水肿（通过PBS注射诱导）可在10分钟内导致重叠区域宽度显著减小（降至1.7 ± 0.7μm），这一快速响应机制可能对维持淋巴管在体液波动条件下的功能稳定性至关重要。

进一步在分子机制层面，作用通过单细胞RNA测序分析揭示了毛细管LECs特异的基因表达特征。这些细胞高表达多种细胞骨架调控基因，包括微管稳定因子（如MAP4）、肌动蛋白结合蛋白（如FLNA）以及Rho GTPase通路成员（如CDC42）。这种表达谱与集合淋巴管LECs形成鲜明对比，后者更倾向于表达维持细胞极性和紧密连接的基因。免疫荧光染色结合活体成像显示，微管网络优先终止于LECs的凹陷区域，而F-actin则富集于动态凸起部位，形成独特的空间分布模式。通过条件性基因敲除实验，作者证实CDC42在维持LEC形态和功能中的关键作用。CDC42缺失导致LECs的形态发生显著改变：凸起结构减少约40%，细胞形状从均匀的叶片状转变为不规则多边形，细胞间重叠区域宽度明显减小。功能实验显示，CDC42敲除小鼠的淋巴引流效率显著降低，荧光示踪剂清除率仅为对照组的50%。这些改变先于连接蛋白的明显破坏出现，提示细胞骨架紊乱可能是淋巴管功能障碍的早期驱动因素。

作者使用计算模拟研究从生物力学角度阐释了LEC形态的功能意义。在0.015kPa的内压条件下，拼图形状的LECs能有效分散机械应力，仅出现局部管腔扩张；而简化线性形状的模型则表现出80%的管腔塌陷率。当模拟间质水肿条件（0.02kPa压力梯度）时，拼图形状LECs通过凸起的弹性变形缓冲压力变化，保持管腔通畅，而线性模型则出现广泛的细胞膜撕裂。体外拉伸实验进一步验证了LECs对机械应力的响应机制。周期性拉伸（0.01Hz）诱导原代人LECs形成新的细胞间重叠，这些新生结构再现了体内观察到的连接异质性特征。CDC42抑制剂可完全阻断这一过程，并导致单层完整性破坏。研究发现，血液内皮细胞（HUVECs）在相同条件下形成的是不规则的网状重叠，且不依赖CDC42，这凸显了淋巴管内皮特异的机械响应机制。

综上所述，本研究结果不仅深化了人们对淋巴管生物学特性的认识，也为开发针对淋巴水肿等疾病的治疗策略提供了新的思路。特别是CDC42-细胞骨架轴作为维持淋巴管完整性的核心调控机制，可能成为未来药物开发的潜在靶点。

https://doi.org/10.1038/s41586-025-08724-6

制版人： 十一

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