创新药10年变天

资本寒冬，一家上市Biotech也没有挂掉。

18A生物科技七年之痒，70家公司（含摘B）仍然整整齐齐，一家没少，即使市值最小的北海康成账上现金仅剩1亿元，但管理层认为2025年有足够的营运资金，即使诺辉健康复牌暂时没有进展，但离生死大限还有5个月。

中国创新药处于少年时代，（在上市公司层面）有着足够的容错率和包容度，如同《百年孤独》中初创的“马孔多”，这里全是年轻人，没有死亡，自然没有墓地。

然而，站在中国创新药10年节点之上，两大蜕变还是发生了。

今非昔比，（2021年7月）指出的内卷和泡沫，如今都不再严重。

一是行业主要矛盾的蜕变，从同质化竞争的内部矛盾，转为中国生物科技快速崛起与美国维持生物科技创新领域领导地位之间的外部矛盾。

二是创新模式的蜕变，大部分Biotech转向纯粹的研发型企业，以BD为导向，以早研管线为重心，而且同靶点药物争取国内前三，甚至全球前三。

超长续航模式

据青侨阳光，2024年港股18A生物科技的合计可持续业务营收达到598亿元，同比增长48%，相比2019年的44.5亿元增加超12倍，相比2021年的143亿元增加3倍以上。预计2026年，18A合计可持续业务营收将接近或超过1000亿元。

但这还不是最激动人心的预期差。

据Wind数据，2024年港股18A生物科技板块，70%的企业研发费用为同比下降，而且研发费用超过5亿元的仅有13家。在节衣缩食的情况下，研发管线却出现大规模的迭代重塑，创新性和差异化前所未有。

这到底发生了什么？

据药明生物披露的综合项目现况图，早期项目费用比后期项目低得多。本次财报季，大部分Biotech都推出更多NME（新分子实体），但财务状况却变得更好了。原因在于以BD为导向，用尽量少的钱，开发尽量多、尽量新的早研管线。

中国创新药License out交易中，I期、II期临床管线的数量占比从2019年的17%升至2024年的46%。原因在于早研管线创新成色更足，有FIC、BIC潜力，在部分领域相比MNC具备技术优势，而且物美价廉。

今年BD标的临床阶段更加前置。和铂医药BD的临床前分子没有公布靶点，与阿斯利康的合作是5年+5年，这可以理解为卖方市场，只要有好的分子出来，立即被MNC优先抢购。达成重磅BD交易的乐普生物ADC药物MRG007、映恩生物双抗ADC药物DB-1418/AVZO-1418、先为达生物口服胰淀素受体激动剂和皮下注射胰淀素受体激动剂均为临床前分子。

遥想当年，初代Biotech辛辛苦苦把临床全流程做完，最后还要自己下场商业化，结果药物在整个生命周期的销售额可能都无法收回研发成本，少数明星药企的钱就是这样烧掉的。

现在甚至都不需要把管线推进到临床，即有可能卖给海外，只要首付款超1亿美元，又可以续航3年左右。在3年期间，再找到一个BIC/FIC分子，并找到买家不是很难。原先有上市产品的Biotech压力更小，不用过于在意支付环境和销售峰值，销售额甚至都不用覆盖研发开支，只需要覆盖SG&A费用（销售、一般和行政费用），即使只有小额BD，也较容易做到现金流收支平衡。

这是早研管线+BD的生态平衡，原先被认为九死一生的Biotech，找到生存之道，由此获得超长续航模式。这种短平快的打法，并非研发型Biotech专有，也是恒瑞医药、信达生物此类追求效率的综合型药企最擅长的，BIC/FIC早研管线喷薄而出，为BD提供无尽的种子。

今年以来的创新药牛市，正是对这种整体改善作出的热烈反应（支付环境改善也是重要因素）。

据医药魔方NextPharma数据库，2025Q1，中国创新药license-out交易已有41起，总金额369.29亿美元，仅3个月已接近2023年全年水平，已超过2024H1交易总额。2025Q1，中国创新药license-out首付款总额近9亿美元，已超过一级市场同期融资总额。据医药魔方InvestGo数据库统计，2025Q1，国内一级市场共有48起融资事件，总额50.65亿元。

BD也是一种市场化调节手段，让中国创新药少走许多年的弯路。

美国Biotech专注于一个核心产品，或者一种前沿技术；跨国药企会主动避免在同靶点药物上扎堆，主流竞争格局为3家左右。在国内，这一切曾经是完全颠倒的。

混乱提前结束了。

少数Biopharma能够把平台型、全链条架构走通，有各种难以复现的因素，大部分Biotech选择轻量化、研发型之路，以BD兑现商业价值，反而可以走出死亡螺旋。管线全球前三，BD概率更高，这也倒逼中国创新药企进行原始创新。

今后最尴尬的事情是，平庸管线BD不出去，烂在手里。

前沿爆发方向

落后者挤作一团，领先者海阔天空。

在国内各大新兴产业中，生物科技真正具备世界领先水平，分子设计方面，特别是工程抗体（ADC、多抗）设计已经不输于海外MNC和Biotech。4月15日，复宏汉霖全球研发日展示更安全有效的TCE三特异性抗体平台，其通过精妙的分子设计，达到持久的特异的T细胞激活效应、低T细胞浸润下更优的药效，同时得到更大的安全窗口、更低的CRS（细胞因子风暴），解决目前TCE临床上很大的问题。确保安全性后，产品才有望上一线，从而成为爆款。

每一天都是崭新的，国内创新药企在擅长的工程抗体领域，将有更多创造性的排列组合，在下一代新型药物上也将勇闯无人区。

双载荷ADC

双载荷（双毒素）ADC通过在一种抗体上偶联两种不同载荷或同一载荷的两种不同Linker，灵活调整药抗比（DAR）值，提高ADC活性，并降低耐药性发生率，实现耐药性克服和多机制协同的目标。

双载荷ADC仍面临诸多挑战，涉及如何灵活调整两个有效载荷的比例和DAR值、如何选择合适的偶联技术、如何解决分子均一性差以及工艺问题。

康弘药业KH815是靶向TROP2的双载荷ADC新药，两种payload分别为TOP1i和RAN POL2i，同时抑制RAN合成并诱导DNA双链断裂，具有较高的人体抗肿瘤应答率，且对单喜树碱类ADC耐药患者具有治疗潜力。

信达生物双载荷ADC IBI3020于4月17日获批IND，基于差异化的下一代连接子-载荷技术平台研发，可特异性结合CEACAM5靶点，已在Dxd耐药肿瘤模型中显示疗效，拟用于治疗肠癌和非鳞状非小细胞肺癌等实体瘤。

康宁杰瑞走得更远，开发出双抗双毒素ADC，即EGFR/HER3双毒素ADC新药JSKN021，分别通过可切割接头与Fc上的聚糖，等比例偶联拓扑异构酶抑制剂毒素T01（Alphatecan）和微管抑制剂毒素MMAE，DAR值为6（4+2），其在多个CDX模型中，显示出比单有效载荷ADC更强的肿瘤抑制效果。

宜联生物双毒素ADC特点包括自主开发的三肽TMALIN连接子、五种不同的毒素，以及两种偶联方式。DAR值方面，拓扑异构酶抑制剂TMALIN-YL0014（C24）的DAR值为8，而微管抑制剂的DAR值则在1-3之间。

药明合联是双载荷ADC大户，已经储备超过20个双载荷ADC分子。

RDC

放射性核素偶联药物（RDC）商业逻辑得到验证，2024年两款RDC（Pluvicto、Lutathera）合计为诺华带来21.16亿美元收入。

基于相似性，RDC将复制ADC的成功路径。据平安证券，ADC是一种体内精准化疗手段，而RDC是体内精准放疗手段；ADC由靶向配体、连接子、细胞毒性载荷三部分构成，而RDC结构为靶向配体、连接臂及螯合剂（作用与连接子类似）、放射性核素三部分构成；ADC、RDC适应症布局和迭代升级路径类似，都是从末线适应症做起，通过迭代和联用向前线推进；与ADC相比，RDC具有“所见即所治”的诊疗一体化优势，以及物理杀伤带来的不易耐药的优势。

2024年新型核药合计市值约40-50亿美元，约相当于ADC 2021年水平，正处于大爆发的前夜。

截至2025年3月国内核药在NDA阶段共3个品种，分别是诺华的PSMA诊断药和治疗药，以及百洋医药（瑞迪奥）的锝[99mTc]肼基烟酰胺聚乙二醇双环RGD肽。国内在新核素和新靶点上布局领先的企业，还包括东诚药业、远大医药、中国同辐、恒瑞医药、云南白药、科伦博泰。

大环肽

大环肽(macrocyclic peptides)是一种新兴分子类型，尺寸介于小分子与生物药之间，其巨大潜力在于，一是能够靶向传统小分子药物难以结合的PPI（蛋白质相互作用），二是能够为通常由生物药治疗的靶点提供口服剂型。

现有上市药物仅能有效作用于少数与疾病相关的靶标。这主要是因为大多数靶蛋白缺乏明确的结合口袋，使得小分子药物难以与之结合，同时许多与疾病相关蛋白位于细胞内部，而细胞膜的屏障作用阻止大分子药物（如抗体）进入细胞内部。

大环肽因其显著的生物活性，展现出卓越的靶向性和与靶蛋白的结合能力，尤其在抗肿瘤方面，大环肽有可能通过被动扩散穿过细胞膜，能够针对那些“不可成药”的蛋白提供新的治疗选择。环肽具有口服递送的潜质，生物稳定性较高，可以抵抗外切酶的降解作用。环肽在不同的极性环境中可以采取不同的空间结构，帮助环肽在穿越细胞膜的过程中，在细胞膜极性头部（polar headgroup）和非极性尾部（unpolar tail）中，采取不同的结构和排列方向，有利于环肽分子穿越消化道上皮细胞而进入系统循环，相对于直链肽，其口服生物利用度显著增加。

所以，默沙东对大环肽宠爱有加，称其为金发姑娘，在研的口服大环肽MK-0616已推至临床III期，作用机制与可注射PCSK9抑制剂相同，但口服剂型在慢病治疗中具备突出的成本和依从性优势。BMS推出第二代大环肽PD-L1，采用脂肪酸修饰策略，使分子能够与血清白蛋白可逆结合，从而显著延长体内循环时间，这一技术路线与已获批的GLP-1减肥药物类似。

药明康德拥有成熟的大环肽技术，2023年与Unnatural product共同通过高效的大环肽DEL筛选方式顺利找到新型MDM2抑制剂。2024年1月，默沙东与Unnatural Products达成2.2亿美元交易，利用其技术来开发大环肽候选药物。

口服大环肽Biotech元思生肽今年3月与阿斯利康达成战略合作，共同开发针对慢病（自免、代谢）的全球首创大环肽类药物。阿斯利康将支付7500万美元首付款及近期里程碑付款、总计可达34亿美元的研发及商业化里程碑付款，获得元思生肽智能化高通量大环肽药物研发平台使用权。

大环肽分子的发现、优化和合成具有较高技术壁垒，国内玩家稀缺，但这是暂时的。

创新药10年历史反复验证，当每一个潜力巨大的技术方向，跨过成药或产业化临界点时，中国Biotech都会成为最重要的参与者。

随着原始创新能力的积累，下一个十年，中国Biotech将逐步成为引领者。

责任编辑丨陈斌