打啵“不可逆”，专家呼吁将中枢神经再生与临床转化研究列为国家发展战略目标

诸多低等脊椎动物，例如壁虎、蝾螈、斑马鱼等，当其中枢神经系统遭受损伤后，仍具有再生之能。但是，为何作为所谓“高级”哺乳动物的我们，中枢神经系统在成年之后却丧失了此种能力。

“中枢神经是否能够再生？其功能又能否实现重建？”

会议现场 图源：北京航天航空大学官网

北京香山科学会议第777次学术讨论会上，数十位院士、专家围绕这一前沿议题展开深度讨论，最终建议将中枢神经再生与临床转化研究列为国家发展战略目标。

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低等动物的超高级再生能力

2018 年，《Nautre》杂志发表的一项研究为低等动物的神经再生研究拉开了序幕。研究指出，斑马鱼脊髓损伤后，会激活一系列基因以促进再生。

5 年后，仍是《Nature》杂志，其刊发的另一项研究进一步揭示了斑马鱼脊髓损伤后的具体机制：室管膜细胞会产生神经发生因子 Hb-egfa，且通过表观遗传学分析发现了一个与 hb-egfa 相关的组织再生增强子元素（TREE），该元素在脊髓损伤中指导基因表达，为低等动物的再生能力提供了更深入的证据。

对于低等脊椎动物的这种再生能力的研究愈发深入，与之完全相反，哺乳动物的同类基因却在进化中丢失了启动密码。

例如，GAP-43 基因——其编码的 GAP-43 蛋白是一种与神经元生长锥相关的磷蛋白，对神经纤维的生长、轴突再生以及突触可塑性等都具有关键作用。

GAP-43 基因在低等动物中持续表达，为神经纤维的修复和再生提供必要支持。反而在人类中，其虽然未曾被表观遗传机制沉默，但也仅仅是在发育中的神经系统表达，成年后表达水平则较低。

当然，并非仅仅只由于这一种基因的差异才导致人类缺失了中枢神经的再生功能。低等动物的细胞去分化能力、转录因子以及体内诸多信号通路等，都在神经再生中发挥着关键作用。

我们观察到，当蝾螈的肢体或斑马鱼的神经受损时，体内的普通细胞会发生一种特殊变化：这些已经分化成熟的体细胞，能够 “逆向生长”，恢复到更原始的前体细胞状态 —— 这类似于胚胎发育阶段的干细胞，具备快速分裂增殖并转化为特定功能细胞的能力，从而实现损伤组织的修复。

在基因调控层面，特定分子扮演着关键角色。以斑马鱼为例，当脊髓遭受横断损伤后，ERG 细胞内的 SoxIIb 基因表达会显著增强，这一变化如同启动多米诺骨牌，进而激活 asclla、Nestin 等下游基因，共同推动神经细胞的再生进程。

蝾螈体内的 Sox2 基因则更为关键，它是神经干细胞维持活性的必需因子。基于此，科学家发现，若在哺乳动物（如小鼠）受损脊髓的星形胶质细胞中引入 Sox2 基因，这些原本只会形成瘢痕的细胞会发生 “身份转变”，重编程为具有神经发育潜力的 DCX + 神经母细胞，并通过 p53-p21 信号通路进一步分化为成熟神经元，最终与负责运动的神经细胞建立功能连接。

细胞内的信号传导通路则像精密的 “物流系统”，调控着神经再生的各个环节。例如，Jak-Stat3、PI3K-AKT 等通路在低等动物体内扮演 “促进者” 角色，它们通过传递生长信号，激活神经细胞的再生程序。当哺乳动物脊髓损伤发生时，受损神经元会通过 Jak2 激酶激活 Stat3 蛋白，进而上调 GAP43 基因表达 —— 该基因的产物如同 “神经生长的脚手架”，帮助轴突末端形成生长锥，推动神经纤维的延伸。斑马鱼受伤后，Fgf3/MAPK 通路则会被迅速激活，精准调控神经细胞的生成与成熟，确保再生过程高效有序。

神经胶质细胞在再生中的作用，更是低等动物与哺乳动物的重要区别。当低等动物中枢神经受损时，其胶质细胞不会形成阻碍再生的致密瘢痕，反而会化身 “支持者”：它们持续分泌神经营养因子，如 BDNF、NGF 等，为再生营造 “友好微环境”，吸引干细胞聚集到损伤部位，并诱导其分化为新的神经元和胶质细胞。且低等动物的神经元在受损后，仍保留着内在的生长潜力，一旦遇到适宜的微环境刺激，便能重新启动再生程序。

从进化视角审视，这种再生能力的差异源于生存策略的权衡。低等动物所处的环境充满物理损伤风险，强大的再生能力如同 “生物保险”，能使其在肢体缺失或神经损伤后快速修复，保障生存与繁衍。

而哺乳动物在进化中走向另一条道路：随着中枢神经系统复杂化，大脑需要处理海量的感觉、运动和认知信息，神经连接的稳定性成为首要需求 —— 就像精密的计算机系统，频繁的 “硬件重构” 可能破坏数据处理的准确性。因此，进化选择了牺牲再生能力，以换取神经系统的高度有序性，确保复杂行为和认知功能的稳定运行。

总之，不论是哪种机制起了作用，这些对低等动物再生机制的深入研究确实为人类再生医学的发展提供了诸多启示，且某些研究已证实，再生中枢神经不是 “天方夜谭” 。

2024 年斯坦福大学的研究发现敲除 GLUT4 基因可使老年小鼠的神经干细胞活性提升 200%，这一 “基因开关” 的发现，为唤醒沉睡的干细胞提供了新钥匙，但具体提升的幅度等细节有待进一步核实，不过这确实为神经再生研究带来了新希望。

也正是因为可及，中国科学家们才呼吁将中枢神经再生与临床转化研究列为国家发展战略目标。

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打破 “不可逆转”

当前，脑卒中、脊髓损伤、阿尔茨海默病、青光眼等中枢神经系统疾病，一旦病发，往往难以甚至不可逆转，负担沉重，据《柳叶刀》2024年数据统计，全球有 34 亿神经系统疾病患者，单中国就超过 3 亿人。

长久以来，学界均认为 “成年神经元不可再生” ，因为传统治疗手段多局限于症状管理，难以实现神经功能的根本性修复。

但是，在北京香山科学会议上，中国科学院院士、暨南大学粤港澳中枢神经再生研究院院长苏国辉指出，过去三十年，以中国科学家打头的研究者们已经打破传统观念，证明了我们已找到多条 “逆转” 中枢神经系统疾病的可行路径。

尤以细胞和基因疗法在中枢神经系统（CNS）疾病中的 “逆转” 潜力为甚，其正通过多个突破性研究逐步转化为临床现实。

细胞疗法

2014 - 2018 年的一项临床研究评估了间充质干细胞治疗14种神经系统疾病的37例患者，包括脑梗塞、创伤性脑损伤、脊髓损伤等。结果显示，移植后患者未出现严重不良事件，表明间充质干细胞移植具有较好的安全性，且部分患者症状有所改善。

苏州大学附属第一医院团队采用中科院戴建武团队研发的胶原支架，复合自体骨髓间充质干细胞（BM-MSCs）治疗脊髓损伤。

全球第三例临床研究显示，术后患者运动功能评分（ASIA）平均提升 2.3 级，影像学证实损伤区域形成神经纤维桥接。该疗法通过支架引导轴突再生、MSCs 分泌神经营养因子（如 BDNF、GDNF），同时抑制星形胶质细胞过度活化，减少瘢痕形成。

哈佛大学团队在 2025 年启动的 1 期临床试验中，利用患者自体 iPSC 分化为中脑多巴胺能细胞（mDAC），移植至帕金森病患者纹状体。临床前研究显示，移植细胞在小鼠体内存活 9 个月，多巴胺能纤维密度与行为改善正相关。

尽管存在个体差异（1 例患者细胞无效），但该研究仍为自体细胞疗法提供了参考。

基因疗法

对于脊髓性肌萎缩症（SMA），基因替代疗法Zolgensma（onasemnogene abeparvovec）通过腺相关病毒（AAV）载体将正常SMN1基因递送至患者运动神经元，使神经元产生足够SMN蛋白，显著改善患者运动功能，部分患者运动发育接近正常。

而在杜氏肌营养不良症（DMD）治疗中，反义寡核苷酸（ASO）技术可跳过导致蛋白质截短的突变外显子，使肌细胞产生功能性dystrophin蛋白，改善肌肉功能。

在帕金森病（PD）治疗中，向大脑移植表达胶质源性神经营养因子（GDNF）的细胞，可促进多巴胺能神经元存活和再生，改善运动症状。

写在文末

“凤凰涅槃，浴火重生。”

尽管免疫排斥、细胞整合效率等挑战仍需攻克，但随着多学科交叉深化，这些技术有望在未来十年内为全球数千万中枢神经损伤患者带来从 “不可逆” 到 “可修复” 的医学革命，让神经再生从低等动物的 “本能” 转化为人类主动干预的 “科学现实”。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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来源/ 部分信息整理自网络编辑/ RainForest出品/ 云上细胞团队