斩获拉斯克奖和诺奖，他们凭借直觉的力量

Mitchell Leslie | 撰文

齐 萱 | 翻译

1984年7月一个星期二的早晨，澳大利亚弗里曼特尔医院（Fremantle Hospital）的32岁医生巴里·马歇尔（Barry Marshall）请实验室技术员为他调制了一杯“烈酒”。技术员将两个培养皿中密密麻麻的细菌刮入到一小杯牛肉汤中。马歇尔回忆道，他“迅速地像喝烈酒一样”吞下了那杯浑浊的棕色液体。

巴里·马歇尔和J·罗宾·沃伦

他之所以喝下这杯令人作呕的液体，是为了验证一个激进的假设。五年前，他的同事、皇家珀斯医院（Royal Perth Hospital）的病理学家J·罗宾·沃伦（J. Robin Warren）在胃炎患者的组织样本中发现了一种螺旋状的细菌，如今被称为幽门螺杆菌（Helicobacter pylori）。通过初步研究，马歇尔和沃伦确信这种细菌会导致溃疡和其他胃肠道问题。

但在当时这一观点几乎无人认同。为了证实这一猜测，他们需要证明感染这种细菌的人会因此生病。20世纪80年代中期，抗酸剂和饮食调整可以治疗溃疡，但溃疡常常复发，有时甚至会严重到需要手术切除部分胃部。马歇尔不想让其他人冒险接触这种细菌。“当时世界上唯一能对吞下幽门螺杆菌的风险做出知情同意的人就是我，”他写道。

他没有向医院上级或妻子报备这个实验。但在他喝下细菌混合液的几天后，妻子和母亲注意到他的呼吸“恶臭难闻”。马歇尔很快开始感到腹胀和不适，每天早上都会呕吐。

吞下细菌十天后，马歇尔接受了内窥镜检查，医生将一根长管插入他的食道，从他的胃壁取出一份样本。在显微镜下，组织样本中布满了幽门螺杆菌的螺旋状细胞，并显示出感染的迹象，包括白细胞的入侵。在喝下细菌溶液前马歇尔没有感染这种细菌，但感染后并未发展成溃疡。他似乎自发地康复了，但仍服用了一疗程的抗生素以彻底清除任何残留的感染。马歇尔说，这个实验提供了“任何人都无法反驳的客观证据”。

“那确实是一个转折点，”贝斯以色列女执事医疗中心（Beth Israel Deaconess Medical Center）的胃肠病学家、医学荣誉教授J·托马斯·拉蒙特（J. Thomas Lamont）说道，他与这项研究并无关联。

幽门螺杆菌致病能力的发现颠覆了长期以来医学界认为溃疡是由胃酸过多、压力或不良饮食引起的观点。“马歇尔的发现改变了一切，”拉蒙特表示。医生们首次可以通过对抗引起溃疡的细菌来治疗溃疡——如今的标准疗法包括抗生素和减少胃酸的药物。

马歇尔的发现不仅为他赢得了1995年的阿尔伯特·拉斯克临床医学研究奖（Albert Lasker Clinical Medical Research Award）和2005年的诺贝尔生理学或医学奖（后者与沃伦共享），还因另一个原因而具有重要意义。埃默里大学（Emory University）传染病医生、医学荣誉教授罗伯特·盖恩斯（Robert Gaynes）说，在马歇尔开始研究之前，医生们将传染病与慢性病区分开来。“当马歇尔证明一种微生物会导致慢性病——溃疡时，这条界限开始模糊，”盖恩斯表示。此后，研究人员发现微生物可能引发多种慢性疾病，包括关节炎、动脉粥样硬化、某些癌症，甚至可能包括阿尔茨海默病。“这是一次巨大的范式转变，”盖恩斯说。

01

孤独的探索

马歇尔承认自己本不太可能成为医学革命者。他1951年出生于卡尔古利（Kalgoorlie），这是珀斯以东约600公里的一个采矿小镇。他的父亲曾是一名钳工学徒，后来成为柴油机械师和制冷工程师。母亲曾接受过护士培训，但在怀孕后放弃了工作。马歇尔7岁时，全家搬到了珀斯，以便他和兄弟姐妹获得更好的教育和职业机会。

小时候，马歇尔阅读了他能接触到的一切书籍，包括父亲的技术书籍和母亲的护理教材。“我想我天生就有无尽的好奇心，”他回忆道。马歇尔对他在珀斯天主教学校接受的物理和化学教育赞不绝口，但由于学校教室不足，他无法学习生物学。

2014年，巴里·马歇尔在西澳大利亚大学的实验室工作由西澳大学提供

在珀斯的西澳大利亚大学（University of Western Australia），马歇尔决定学医，因为他认为自己无法应付电气工程所需的数学，而电气工程是他的另一个主要兴趣。终于，他可以学习生物学了。“我仿佛置身天堂，”他回忆道。马歇尔通过了考试，但并未表现出未来拉斯克奖和诺贝尔奖得主的潜质。他说他学会了节省精力，以便追求其他活动并陪伴日益壮大的家庭——1974年从医学院毕业时，他已经结婚并有了两个孩子。

毕业后，他无法决定专攻哪个领域。在继续医学培训期间，他先后在风湿病学、肿瘤学、血液学等领域各待了六个月，每个领域他都喜欢。每次，“我都会回家说，‘就是它了。这就是我想做的。’”到20世纪70年代末，他倾向于心脏病学，并在皇家珀斯医院开始了住院医生的工作，希望学习心脏手术。

他的培训要求有研究经验。1981年寻找研究项目时，他听说沃伦正在寻找合作伙伴，帮助研究胃活检样本中一种不寻常的螺旋状细菌。马歇尔对此很感兴趣，因为医学专家曾宣称胃酸过高，细菌无法存活。他和沃伦同意合作，但他的期望并不高。“如果罗宾让我成为论文的合著者，并描述一种新细菌，那该多好，”马歇尔想。

02

革命性的假设

当研究人员开始调查时，医学界的共识是胃酸过多导致溃疡，通常由压力引起。溃疡可能很严重——患者有时会因内出血死亡。当时的热门新疗法是西咪替丁（Tagamet）等减少胃酸产生的药物。尽管这些药物能缓解溃疡症状，但并非根治之法。如果患者停止服药，溃疡常常会复发。

起初，马歇尔和沃伦并不确定这种螺旋状细菌在胃中做什么。为了确定这种细菌的普遍性，1982年，科学家们分析了100名接受内窥镜检查患者的活检样本。77%的胃溃疡患者携带幽门螺杆菌，55%的胃炎患者和所有十二指肠溃疡患者（小肠的第一部分）也携带这种细菌。这些高比例表明细菌可能有害，但研究中只有13名患者患有十二指肠溃疡。“胃肠病学家会接受一项基于西澳大利亚珀斯13名患者的革命性发现吗？这不可能发生，”马歇尔写道。

他是对的。“胃肠病学家一个字都不信，”盖恩斯说。“他遭到了嘲笑。”马歇尔描述他职业生涯中最痛苦的拒绝显示了怀疑的强烈程度。1983年，他和沃伦申请在澳大利亚的一次重要胃肠病学会议上发表一篇描述他们工作的论文。组织者拒绝了他们，因为评审者将他们的提交列为当年最差的之一，马歇尔回忆道。更糟糕的是，组织者甚至不允许他展示海报，这是一种不太显眼的展示结果的方式。他说，他们的意思是，“如果你不来参加会议，我们会很高兴，因为做出这样的研究有点丢人。”

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说服怀疑者

马歇尔和沃伦说服了世界著名的医学期刊《柳叶刀》（The Lancet）接受他们的两篇论文，描述了这种细菌并暗示其与溃疡和胃炎有关。但他们仍未证实幽门螺杆菌会引发溃疡。

大多数胃肠病学家怀疑细菌假说，因为这种细菌在普通人群中已经很普遍，拉蒙特说。在一些调查中，超过80%的人感染了这种细菌。“如果我发现一种可能导致溃疡的细菌存在于84%的患者胃中，但也存在于大多数没有溃疡的受试者中，我会转向其他研究，”拉蒙特说，他最初对马歇尔和沃伦的说法持怀疑态度。

但马歇尔确信细菌是溃疡的罪魁祸首，他在搬到珀斯郊区的弗里曼特尔医院后继续研究。为了证明这一点，马歇尔需要证明感染这种细菌会导致溃疡。但当他将幽门螺杆菌接种到豚鼠、兔子和小鼠体内时，细菌并未在它们的胃中生长。他和同事随后尝试感染小猪。为了确定动物是否携带细菌，研究人员必须获取胃组织样本。但猪长得太大，无法使用为人类设计的内窥镜。因此实验失败了。

幽门螺杆菌，彩色透射电子显微镜（TEM）

马歇尔感到沮丧，“没有令人信服的数据证明细菌确实是病原体。”没有证据，他无法获得资金进行临床试验来测试抗生素治疗溃疡的效果。别无选择，马歇尔决定在自己身上进行下一个实验。他曾用抗生素和铋剂（Pepto Bismol的成分）治愈了一些溃疡患者。“我相当自信，如果我病得很重，我可以根除这种细菌。”

他吞下细菌溶液后短暂而不适的疾病导致了进一步的研究，证实了幽门螺杆菌的作用。1985年，他和同事进行了一项随机临床试验，十二指肠溃疡患者服用不同组合的抗生素和铋剂。当细菌持续存在时，溃疡复发的可能性比治疗消除细菌时高出约四倍。

马歇尔和沃伦的观点在澳大利亚得到了认可，医生们开始用抗生素治疗溃疡。但当马歇尔1986年在弗吉尼亚大学（University of Virginia）工作时，他发现美国普遍存在怀疑态度。但证据不断积累。1994年，美国国立卫生研究院（National Institutes of Health）的一次会议正式得出结论，溃疡患者应接受抗菌治疗。

马歇尔搬到美国后继续研究幽门螺杆菌，并开发了一种检测细菌的呼吸测试，以避免患者承担内窥镜检查的费用和不适。1996年，他和妻子回到珀斯，在西澳大利亚大学工作，至今仍在。

盖恩斯说，马歇尔推翻医学正统观念得益于他的坚韧。“他坚持了下来，”尽管有医生的怀疑和实验的挫折。此外，马歇尔具有改革者的性格。他称自己鲁莽，毫不畏惧挑战医学权威。“我从不尊重权威，”他告诉一位采访者。拉蒙特说，在偏远地区工作也使马歇尔免受一些批评。“如果他在波士顿，精英教授们会对他投以如此多的怀疑。”

盖恩斯说，马歇尔的研究有多重要，一个标志是有抱负的外科医生不再学习如何做溃疡手术。“几乎不需要了。”马歇尔不仅改变了溃疡治疗。拉蒙特说，关于幽门螺杆菌的最新研究带来了第二个好处：这种细菌还会导致胃癌。主要归功于消除幽门螺杆菌的治疗，全球胃癌发病率有所下降。拉蒙特说，马歇尔的工作“产生了巨大影响。”

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