上海
在饥饿条件下，每轮自噬体形成耗时约5-10分钟。这一反复发生的过程伴随着一系列自噬蛋白的招募与胞内运输，从而实现膜脂的运输、膜两页脂质的平衡等自噬体膜延展所需基本过程。在5-10分钟的时间内，不同分子机器之间如何在恰当的时刻启动各自的任务、协调各自的活性共同实现自噬体形成，此前并不清楚。
近日，上海交通大学谢志平、同济大学秦昭、北京工业大学王娟、上海交通大学龚清秋联合团队在Nature Structural & Molecular Biology杂志上发表了题为
Recruitment of Atg1 to the phagophore by Atg8 orchestrates autophagy machineries的研究论文。研究发现Atg8将Atg1从实现其激活的蛋白液滴招募至自噬体膜表面，启动多个功能分支自噬分子机器，实现对自噬体膜延展的总体控制；提出这种Atg8依赖的Atg1亚细胞转位在自噬体形成中起到类似“检查点”的作用。
该研究发现，在自噬体形成过程中，Atg9小泡、PI3K复合体、Atg2-Atg18复合体等不同自噬机器在自噬体形成位点 (PAS）处于不同空间位置。这些分子机器均与自噬体膜相邻，但相互距离随自噬体膜延展而增加，可以达到几百纳米。已知Atg1是自噬体形成必需的蛋白激酶，通过与PAS骨架蛋白Atg13、Atg17等互作实现激活。该研究发现，PAS骨架蛋白所形成的蛋白液滴并非Atg1发挥功能的亚细胞位点。通过与Atg8互作，激活的Atg1从PAS液滴转移到自噬体膜表面，从而可以在自噬体膜发生延展时仍接触到PAS液滴以外的其他底物蛋白(图1上)。在特异阻断Atg8-Atg1互作的条件下，Atg1可以正常激活，但仅富集于实现其激活的蛋白液滴，无法到达其需要发挥功能的自噬体膜表面(图1下)；此时Atg9小泡运输、PI3K复合体招募、Atg2-Atg18复合体招募均不能正常发生，自噬体形成减缓，自噬体膜延展受阻。
图1 Atg8-Atg1互作介导激活的Atg1转位到自噬体膜表面，启动处于不同空间位置的多组自噬机器，实现自噬体膜的高效建造。
此前研究表明，Atg8通过脂化实现到自噬体膜的招募需要依赖上述Atg9等多种自噬分子机器。因此，Atg8是否能够大量抵达自噬体形成位点可以看作是对多个分支自噬分子机器是否就位的一种测试。这一控制逻辑与细胞周期中的“检查点”概念相似，即后续步骤能否启动依赖于一系列关键条件能否得到满足：检查点分子机器在条件满足的情况下允许生命过程走向下一步，在条件不满足时阻断过程。细胞周期检查点利用蛋白表达调控网络实现在小时级时间尺度的控制；与细胞周期检查点不同的是，自噬分子机器采用蛋白亚细胞转位实现检查点在分钟时间尺度的快速运行。
此外，该研究还发现Atg8对Atg1的招募是自噬体膜延展的充要控制开关。不仅减弱招募可以抑制自噬体膜延展，增强Atg1激酶域招募还可上调多个分支自噬机器，显著增大自噬体，提升自噬水平 。人为将Atg1/ULK1激酶域富集到自噬体膜，在酵母、植物、人细胞中均可显著增强自噬，提示该控制机制跨物种保守。在线虫模型中，提升细胞自噬可以改善衰老线虫的肌肉运动能力。
上海交通大学谢志平研究员、同济大学秦昭教授、北京工业大学王娟教授、上海交通大学龚清秋教授为本文的共同通讯作者。上海交通大学生命科学技术学院已毕业博士研究生宋敬臻、博士后李辉为本文的共同第一作者。感谢上海交通大学崔莉教授、南开大学吴世安教授、华中科技大学荣岳光教授、中国科学院上海有机化学研究所潘李锋教授在本研究过程中给予的帮助。
原文链接：https://doi.org/110.1038/s41594-025-01546-0
制版人： 十一
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