Nat Aging | 海马神经元中初级纤毛-自噬轴是维持认知的关键

随着年龄增长，生物体的组织和器官功能逐渐衰退，认知能力下降成为衰老的重要特征之一。海马区作为大脑中负责学习和记忆的关键区域，对衰老尤为敏感。研究表明，血液中的某些循环因子（如骨钙素OCN）能够穿过血脑屏障，通过激活海马神经元中的受体 （如GPR158） 调控自噬活性，从而改善衰老相关的认知缺陷。然而，这些血液因子如何与神经元精确通信，以及自噬在神经元稳态中的具体调控机制仍不明确。初级纤毛作为一种非运动性细胞器，被认为是细胞的“信号天线”，能够感知外界环境变化并传递信号。近年研究发现，初级纤毛与自噬在肾脏等组织中存在功能关联，但这一机制在神经元中的作用及其在衰老中的意义尚未被揭示。

近日，巴黎西岱大学Franck Oury团队在Nature Aging上发表了文章A primary cilia–autophagy axis in hippocampal neurons is essential to maintain cognitive resilience。本研究聚焦于海马神经元中的初级纤毛-自噬轴，探讨其在介导血液因子（如OCN）信号传递中的作用。

通过蛋白质组学分析发现，OCN处理显著上调海马区初级纤毛核心蛋白 （如IFT20、KIF3A） 的表达。进一步实验表明，OCN的受体GPR158定位于神经元初级纤毛，并通过纤毛相关蛋白TULP3和IFT20的协同作用招募至纤毛膜。当敲低GPR158或破坏其纤毛定位基序时，OCN诱导的自噬活性显著降低。研究还发现，衰老小鼠的海马神经元中初级纤毛形态异常（长度增加），核心蛋白水平下降，且自噬活性减弱；而通过病毒载体恢复IFT20等蛋白表达可逆转衰老小鼠的自噬缺陷和记忆损伤。

为验证初级纤毛-自噬轴的功能，研究团队构建了IFT20或KIF3A基因敲低的小鼠模型。结果显示，这些小鼠的海马神经元自噬活性降低，并伴随物体识别记忆、情境恐惧记忆和空间学习能力的显著下降。通过药理学手段 （如TAT-Beclin-1肽） 激活自噬可挽救由纤毛蛋白缺失引起的认知缺陷。机制上，OCN通过初级纤毛依赖的cAMP-CREB信号通路激活自噬：OCN处理增强CREB磷酸化，而抑制CREB或敲低纤毛蛋白则阻断自噬诱导。在衰老小鼠中，恢复纤毛蛋白水平或外源性补充OCN可提升pCREB水平，改善自噬和认知功能，但无法逆转纤毛的形态异常，提示功能恢复可能独立于结构修复。

本研究首次揭示了海马神经元中初级纤毛-自噬轴的核心作用。该轴通过整合血液因子 （如OCN） 信号，调控自噬活性和突触可塑性，从而维持认知弹性。衰老过程中，初级纤毛蛋白的减少和形态异常导致信号传递障碍，进而引发自噬功能衰退和认知缺陷。这一发现不仅阐明了血液因子与神经元通信的新机制，还为干预衰老相关认知衰退提供了潜在靶点。例如，靶向增强纤毛蛋白表达或激活cAMP-CREB通路可能成为改善老年认知功能的治疗策略。未来研究需进一步探索初级纤毛形态与功能的动态关系，并验证该轴在其他脑区或神经退行性疾病中的普适性。

https://www.nature.com/articles/s43587-024-00791-0

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