Development丨夏国良/王超团队揭示了猪颗粒细胞中HDAC4受LH诱导下调进而促进卵母细胞成熟的机制

在生理条件下，成年母畜的卵母细胞成熟和排卵进程严格受下丘脑-垂体-卵巢轴所分泌激素的周期性调控。排卵前雌激素峰出现后会诱导促黄体生成素（LH）出现分泌高峰，后者通过与排卵前卵泡内膜细胞和颗粒细胞（GCs）膜上的受体结合诱导卵丘扩展、卵母细胞减数分裂恢复和排卵。在LH的作用下，卵泡颗粒细胞分泌的C型利钠肽（CNPs）表达下调，卵母细胞与卵丘细胞（CCs）间的间隙连接通道关闭，而颗粒细胞开始分泌表皮生长因子（EGF）样生长因子，最终导致卵丘扩展，卵母细胞成熟并排卵【1, 2】。近年来，夏国良教授/王超教授团队发现人和小鼠颗粒细胞受LH诱导表达EGF样生长因子依赖于细胞内组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）的降解【3, 4】。此外，体外抑制HDAC3可在不依赖LH的情况下促进人和小鼠卵母细胞成熟【3, 4】。在家畜中，尚不清楚这种内分泌和表观遗传修饰机制协同调节卵母细胞成熟的机制是否存在普适性。

近日，该团队以猪为研究对象，分析了HDAC家族成员参与LH诱导卵母细胞成熟的可能性。结果表明，猪卵泡体细胞中表达的HDAC4同样作为卵母细胞成熟的负调控因子之一发挥了与HDAC3在小鼠和人相似的功能。特异性抑制HDAC4也可在不依赖LH的作用下促进猪卵母细胞的体外成熟。该研究成果近期以Inhibition of HDAC4 in granulosa cells improves co-cultured porcine oocyte maturation in vitro independently of LH为题发表在Development杂志上。该成果为进一步阐明表观修饰与内分泌协同调节多物种卵母细胞成熟的分子机制提供了理论依据，也为优化卵母细胞体外成熟方案提供了新策略。

该团队在明确了HDAC4 在猪卵巢中的表达规律基础上研究了其在周期性卵泡募集和成熟期间发挥的可能生理功能。体外结果证实，FSH会诱导猪颗粒细胞中的HDAC4水平上升而LH处理会促使其迅速降解。LH诱导的颗粒细胞中HDAC4逐渐降低伴随ERK1/2和p-ERK1/2蛋白水平的时间依赖性累积而出现，表明HDAC4是ERK1/2的下游靶标。进一步地，抑制HDAC4促进了AREG和EREG的合成。随后通过CHIP-qPCR分析发现，HDAC4可直接结合到颗粒细胞Areg启动子上。HDAC4抑制剂处理或LH刺激均可提高颗粒细胞Areg启动子区域的H3K18ac水平。位点预测分析表明SMAD3可结合到Areg启动子区域。LH和HDAC抑制剂处理均显著增加了p-SMAD3与Areg启动子区域的结合。该研究证实HDAC4是猪卵泡体细胞中响应LH作用的关键负调控分子。特异性抑制HDAC4可促进猪卵母细胞体外成熟，从而为优化猪卵母细胞体外成熟方案提供了可选策略。

图1. 猪颗粒细胞响应LH促进卵母细胞体外成熟示意图

中国农业大学夏国良教授和王超教授为论文的共同通讯作者。中国农业大学左真子博士（现为空军军医大学讲师）为第一作者。

原文链接：https://doi.org/10.1242/dev.204618

制版人：十一

参考文献

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