美国德州理工大学、南京大学李桂根和梁睿斌团队新发现Research | 新型小分子手性——阶梯手性

美国德州理工大学、南京大学李桂根和梁睿斌教授团队通过设计和合成非天然氨基酸衍生物，发现了一种全新的小分子手性类型——阶梯手性。这一原创成果为手性化学，尤其是不对称合成和催化以及材料领域，带来了新的研究视角和机会。相关研究成果以“Discovery of Staircase Chirality through the Design of Unnatural Amino Acid Derivatives”为题，发表在Research上。

Citation: Anis U. Rahman, Yu Wang, Ting Xu, Kambham Devendra Reddy, Shengzhou Jin, Jasmine X. Yan, Qingkai Yuan, Daniel Unruh, Ruibin Liang, Guigen Li. Discovery of Staircase Chirality through the Design of Unnatural Amino Acid Derivatives. Research. 2024; 7: 0550. DOI: 10.34133/research.0550

研究背景

长期以来，分子手性一直被认为与地球上生命的起源密切相关，因为动物和植物中的基本生物分子——如DNA、RNA、蛋白质、多肽和碳水化合物——拥有对生物过程至关重要的手性结构元素。分子手性一般分为几类。在小分子水平上，它包括中心手性、轴手性、螺环手性、夹层手性（金属夹层和有机夹层），涡轮手性、向标手性；在宏观和超分子水平上，它包括多层手性（刚性螺旋和柔性折叠），以及拓扑和固有手性。

手性化学包括两个部分：手性的发现和手性的控制。近一个世纪以来，控制手性的工作进展已经取得可喜的进展，包括十位左右诺奖得主的工作在内。可是，发现新性的工作乎到了天花板。近半个世纪以来，有关小分子新手性的工作几乎没有报道。

研究进展

最近，该团队发现了一种全新的小分子手性类型——阶梯手性,其结构是由一个萘环作为桥墩固定两个对称的苯环。在这个框架中，苯环的对位上的两个手性辅助基团导致两个苯环发生非对称错位，从而形成了独特的阶梯手性结构（图1）。这种新型手性经过光谱学表征和X射线衍射证实了其存在。两层阶梯分子结构是通过手性胺辅基来控制不对称合成而完成（图2）。如图1所示，该模型形象化地展示了阶梯手性的两种对映异构体元素，两层阶梯错位偏向，阶梯手性因此得名。

图1 阶梯手性概念模型

图2 阶梯手性的不对称合成

值得一提的是，其中一个分子甚至展现了四种手性元素：中心手性、向标手性、涡轮手性和阶梯手性（图3）。

向标手性见:

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0012

涡轮手性见:

https://spj.science.org/doi/10.34133/research.0474

这种手性元素组合为研究分子手性提供了全新的视角，提供了新的机遇。

图3 四种手性元素于一体：中心手性、向标手性、涡轮手性和阶梯手性

为区分不同的阶梯手性，该团队给出了对映体不同的命名：将两个阶梯平行于底平面放置，同时视线从萘环桥墩向辅基球方面看，向右上爬升为P构型，向左上爬升为M构型。

计算化学的结果进一步支持了实验结果（图4）。阶梯手性P和M的转换能垒为6.3 kcal/mol远大于同一阶梯手性中单个手性中心的构型转换的能垒2.8 kcal/mol，计算充分证实了阶梯手性的热稳定性。

图4 分子构型转换的能量计算

未来展望

阶梯手性的发现，让我们对手性的理解又迈进了一步。该新手性将对于以下几个领域产生影响：手性化学，手性药物和手性材料。让我们一起期待阶梯手性带来的更多可能性和应用。

作者简介

李桂根，美国德州理工大学最高荣誉教授（Paul Whitfield Horn Distinguished Professor）和南京大学合作教授。中国国家级特聘专家和杰出青年基金获得者（B类)。1995年至1997年美国Scripps研究所博士后工作期间，对K. Barry Sharpless的2001年获得诺贝尔化学奖的课题-Catalytic Asymmetric Aminohydroxylation（SAA反应）-起到关键作用。李桂根共发表论文410余篇，h-Index=67,多次入选“中国高被引学者”和美国斯坦福大学发布的2021-2022年全球前2%顶尖科学家榜单（World's Top 2%Scientists 2022）。主要学术贡献：（1）向标手性，多层柔性折叠手性，多层柔性折叠手性高分子，多层pseudo C2对称性。（2）新型手性imine试剂和GAP（Group-Assisted Purification）化学（无柱层析合成）。（3）过渡金属催化烯烃/炔烃的胺卤化和双胺化反应。（4）聚集诱导合成（aggregation-induced synthesis,AIS）和聚集诱导不对称合成（aggregation-induced asymmetric synthesis,AIAS）；聚集诱导催化（AIC）和聚集诱导不对催化（AIAC）。（5）高分子和小分子的聚集诱导旋光(aggregation-induced polarization,AIP）。在美国成功创立GAP化学公司（已经被国际品牌公司Croda收购）。

梁睿斌博士于2011年获得清华大学化学生物学学士学位。2016年，他在美国芝加哥大学获得化学博士学位，师从著名理论计算化学家Gregory A.Voth教授。梁博士在研究生期间研究致力于开发和应用多尺度反应分子动力学方法，用于研究与蛋白质中质子传递相关的生物物理过程以及酶催化反应机理。2016年至2020年间，他在两位著名理论计算化学家，美国加州大学伯克利分校的William H. Miller教授和斯坦福大学的Todd J. Martinez教授指导下担任博士后研究员。他的博士后研究专注于开发非绝热动力学模拟方法，用于研究光响应材料和光活性蛋白中的光化学反应机理以及相应的化学动力学过程。自2020年9月起，梁博士担任美国德克萨斯州理工大学化学与生物化学系的助理教授。他的独立研究主要集中在生物分子系统的多尺度模拟领域，涉及光药理学、生物成像和生物催化等方向。

来源：Research科学研究