东华大学李静超研究团队在癌症精准高效治疗方面取得系列研究进展

东华大学生物与医学工程学院李静超研究团队长期从事纳米材料生物效应及癌症精准高效治疗的研究工作，围绕如何通过分子结构调控及多功能化提升抗肿瘤共轭聚合物材料“疗效”和“精度”这一科学问题，深入研究共轭聚合物结构性能关系，提出了一系列创新策略，提升共轭聚合物材料抗肿瘤性能。近期，李静超研究团队在癌症精准高效治疗方面取得多项研究进展。

（图1. SPNCpG/Ca的合成路线及治疗机制示意图）

针对骨转移瘤的治疗难题，李静超研究团队设计了一种多功能半导体纳米整合器（SPNCpG/Ca），通过联合放疗、钙超载以及免疫治疗，实现骨转移瘤的治疗和肿瘤相关骨损伤修复。半导体聚合物纳米颗粒（SPN）作为放疗增敏剂产生的活性氧在用于放射治疗的同时还能够破坏活性氧响应片段，从而释放免疫佐剂CpG。因此，SPNCpG/Ca介导的活性氧产生、钙超载以及释放的CpG能够造成细胞死亡和免疫反应的激活。在乳腺癌骨转移小鼠模型中，这种联合治疗策略可有效抑制骨转移瘤的生长和肝肺转移。此外，Ca2+可加速骨髓间充质干细胞成骨分化，而CpG能够在骨转移微环境中抑制破骨细胞分化来缓解骨溶解，两者协同促进肿瘤相关骨损伤的修复（图1）。这种多功能的治疗性纳米系统，具有治疗骨转移和修复肿瘤相关骨损伤的能力，为骨转移的治疗提供了新策略。该研究成果以《X射线辅助的多功能半导体纳米集成器用于乳腺癌骨转移治疗及肿瘤相关骨破坏修复》（Breast Cancer Bone Metastasis Therapy and Tumor-Associated Bone Destruction Repair by Versatile Semiconducting Nanointegrators with X-ray Adjuvant）为题发表在《先进功能材料》（Advanced Functional Materials）。

（图2. 两步靶向可调型C/SPNT/αP的合成路线及治疗原位胰腺癌示意图）

针对胰腺癌临床治疗困境，李静超研究团队设计了一种半导体纳米转换器（C/SPNT/αP），通过放大线粒体损伤和程序性死亡配体1（PD-L1）阻断，实现原位胰腺癌治疗。研究团队将含有线粒体靶向配体（TPP）和半导体聚合物（SP）的小纳米颗粒（SPNT）以及αPD-L1嵌入到声响应胶原结合肽（CBP）-偶联纳米脂质体中，形成C/SPNT/αP。在第一步ECM靶向中，C/SPNT/αP表面的CBP能够有效与ECM中的胶原结合从而实现ECM靶向，提高纳米颗粒在原位胰腺肿瘤部位的富集。在超声（US）照射下，C/SPNT/αP通过SDT使其超声响应性外壳破裂，实现按需释放SPNT和αPD-L1。此后，SPNT介导第二步线粒体靶向，并通过声动力产生单线态氧(1O2)放大线粒体在US照射下的损伤，进而放大细胞凋亡效应和ICD效应，促进免疫激活。ICD的免疫作用通过释放αPD-L1阻断PD-L1免疫抑制通路而进一步增强（图2）。这种新型的治疗策略可以有效治疗小鼠原位胰腺Panc02和KPC模型肿瘤。该研究成果以《两步靶向可调半导体纳米开关放大线粒体损伤和PD-L1阻断用于原位胰腺癌治疗》（Two-Step Targeting-Tunable Semiconducting Nanoswitches Amplify Mitochondrion Damage and PD-L1 Blockade for Orthotopic Pancreatic Cancer Therapy）为题发表在《先进功能材料》（Advanced Functional Materials）。

（图3. NIR光响应型有机高分子纳米载体用于CRISPR活性调控和肿瘤基因治疗示意图）

针对“如何实现CRISPR在病灶部位的特异性富集且避免脱靶效应”这一临床转化关键问题，李静超研究团队构建了基于半导体聚合物构建NIR光响应型有机高分子纳米载体用于CRISPR活性调控和肿瘤基因治疗。通过在具有良好光热转换性能的半导体聚合物（SP）侧链接枝与sgRNA靶向区互补的单链DNA，形成单链DNA修饰的载体（SP-DNA）。基于碱基互补配对原则，SP-DNA上的单链DNA与具有互补碱基序列的sgRNA杂交形成sgRNA/SP-DNA纳米体系。该纳米载体在履行递送职责的同时，可作为NIR光热转换媒介将光能转换为热能，导致sgRNA/SP-DNA纳米体系附近局部温度升高，sgRNA与单链DNA解链，释放出自由的sgRNA，从而实现对CRISPR/Cas9活性的精准调控（图3）。该研究成果近期以《一种近红外光激活半导体聚合物纳米CRISPR用于基因编辑和癌症基因治疗》（A Semiconducting Polymer NanoCRISPR for Near-Infrared Photoactivatable Gene Editing and Cancer Gene Therapy）为题发表在《纳米通讯》（Nano Letters）。

(来源：东华大学 版权属原作者 谨致谢意）