口服Aβ抑制剂III期研究失败

4月10日，Alzheon公布了Valiltramiprosate（ALZ-801）治疗早期阿尔茨海默病（AD）患者的关键性III期APOLLOE4研究的结果。

Valiltramiprosate是Alzheon开发的一种潜在first in class口服β淀粉样蛋白（Aβ）聚集抑制剂，旨在阻断与AD患者认知能力下降有关的神经毒性可溶性Aβ寡聚体的形成。该药物是目前进展最快的口服Aβ聚集抑制剂。

APOLLOE4研究是一项多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验（n=325），评估了Valiltramiprosate（265mg，每日2次）治疗存在APOE4/4纯合子基因型的早期AD患者的有效性和安全性。研究的主要终点是患者AD评估量表-认知功能子项（ADAS-Cog13）评分较基线的变化和治疗期间不良事件（TEAE）发生率、性质及严重程度，关键次要终点是患者临床痴呆评定量表总和评分（CDR-SB）较基线的变化和阿姆斯特丹工具性日常生活能力量表（A-IADL）评分较基线的变化。

结果显示，治疗第78周，在总人群中，该研究未达到主要终点（11%获益，p=0.607）。

磁共振成像（MRI）扫描结果显示，总人群的脑萎缩减慢，表明Valiltramiprosate具有潜在的神经保护作用。

在轻度认知障碍（MCI）阶段（最早症状阶段）AD亚组中，患者的ADAS-Cog13评分显著下降（52%获益，p=0.0041），并且CDR-SB评分和痴呆残疾评估（DAD）评分的降低具有临床意义。此外，该亚组患者的脑萎缩减缓效果更加显著，海马体体积、全脑皮质厚度和全脑体积指标获益比例分别为26%（p=0.0042）、35%（p<0.0001）和22%（p=0.0267）。

安全性方面，未见报告严重不良反应，未发生死亡事件。两组之间的严重不良事件（SAE）发生率相似（5% vs 8%）。最常见的TEAE是恶心、体重减轻、食欲下降和呕吐。大多数恶心事件的程度轻微，并且在持续治疗期间可耐受。不过， Valiltramiprosate组的退出率高于安慰剂组（ 19% vs 9%）。

此外， 未观察到血管源性脑水肿（即ARIA-E）或微出血（即ARIA-H）风险升高。具体而言，Valiltramiprosate组和安慰剂组发生ARIA-E的比例均为3.4%（均无症状），发生ARIA-铁质沉积的比例分别为5%和6%，发生ARIA-H的比例分别为9%和14%。

罗切斯特大学AD护理、研究和教育项目主任Anton P. Porsteinsson博士表示：“这项研究对于存在APOE4/4基因型的MCI阶段AD患者很重要，因为当前疗法可能无法完全满足其独特需求。Valiltramiprosate提供了一种不同的方法——可口服，具有差异化机制，在淀粉样蛋白级联反应的上游起作用，抑制与AD发病机制有关的神经毒性Aβ寡聚体的形成。APOLLOE4研究证明了Valiltramiprosate对MCI阶段AD患者的认知功能和功能影响，并且不会提高血管源性脑水肿的发生率。”

携带APOE4/4纯合子基因型的人群是AD高危群体，其患病率是普通人群的8-12倍，并且迅速进展至疾病晚期的可能性更高。据统计，APOE4/4纯合子基因型AD患者占AD总人群的15%。

Alzheon计划未来在携带一个或不携带APOE4基因拷贝的AD患者中开展治疗性研究和预防性研究。

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