谢宇、杨春光与杨明山教授：联合活检技术助力前列腺癌精准定位，放射配体疗法实现前列腺癌精准攻坚

前言

近年来，随着新型诊断技术和治疗手段的不断涌现，精准诊疗已成为肿瘤管理的新趋势。其中，以前列腺特异性膜抗原（PSMA）为靶点的放射配体疗法（RLT）凭借其精准靶向、高效杀伤的特性，迅速崛起为前列腺癌治疗领域的新星，它与相关诊断技术PSMA正电子发射断层扫描（PET CT）共同引领着前列腺癌精准诊疗迈向新高度，相关研究探索层出不穷。为进一步推动国内前列腺癌诊疗的精准化发展，医脉通特邀湖南省肿瘤医院谢宇教授、华中科技大学同济医学院附属同济医院杨春光教授与山东第一医科大学附属肿瘤医院杨明山教授，就前列腺癌精准诊疗领域一系列研究进行了深入解读和精彩点评，为临床医生提供前沿视角，为患者带来新的希望。

治疗前移

RLT在mCRPC一线治疗中获益显著

177Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺单药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）（ENZA-p）：一项多中心、开放标签、随机、II期试验的次要结果[1]

Lancet Oncol. 2025 Mar;26(3):291-299.(IF 41.6)

背景

ENZA-p试验的中期分析显示，在mCRPC的一线治疗中，177Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺可改善前列腺特异性抗原（PSA）无进展生存期（PFS）。在此，我们报告了ENZA-p试验总生存期（OS）和健康相关生活质量（HRQOL）这两个次要终点的长期随访结果。

方法

ENZA-p是一项在澳大利亚15家医院进行的多中心、开放标签、随机、II期试验。参与者为年龄18岁及以上、未接受过紫杉烷类化疗或雄激素受体通路抑制剂（ARPI）治疗的mCRPC患者，且患者需为68Ga-PSMA-PET/CT阳性，ECOG体能状态评分为0-2，以及存在至少两个导致恩扎卢胺早期治疗进展的风险因素，包括：乳酸脱氢酶≥正常参考值上限、碱性磷酸酶≥正常参考值上限、白蛋白低于<35 g/L、初诊时即为M1、自初诊至随机分组的时间<3年、骨转移>5个、存在内脏转移、PSA倍增时间<84天、需要阿片类镇痛药时间>14天，或者既往激素敏感阶段接受过阿比特龙治疗。参与者通过集中化的网络系统，采用最小化法按照研究地点、疾病负荷、早期紫杉烷类化疗和既往阿比特龙治疗情况进行分层，随机分配（1:1）至口服恩扎卢胺（每日一次，每次160 mg）单药治疗组或联合适应性剂量（两次或四次）静脉注射177Lu-PSMA-617（每6-8周一次，每次7.5 GBq）组。主要终点为PSA-PFS，此前已报告。OS和HRQOL为关键次要终点。HRQOL通过欧洲癌症研究与治疗组织生活质量问卷核心30（EORTC QLQ-C30）和患者病情及治疗评估表进行评估。对于HRQOL分析，无恶化生存期从随机分组开始监测，直至最早出现死亡、临床进展、停止研究治疗；或身体功能较基线恶化10分及以上，或总体健康和生活质量恶化。这些次要终点的分析预先设定，按意向性治疗分析。

结果

2020年8月17日至2022年7月26日期间，共有79名患者被随机分配至恩扎卢胺单药组，83名患者被分配至恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组。在中位随访34个月（IQR 29-39）后，共报告了96例死亡：恩扎卢胺组53例（67%），恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组43例（52%）。恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组的OS较恩扎卢胺单药组显著延长（中位数34个月 vs 26个月；HR 0.55, 95%CI 0.36-0.84；P=0.0053）。HRQOL由162名参与者中的154名（95%）进行评估。12个月时的无恶化生存期和分层log-rank P值显示，恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组在身体功能（中位数10.64个月vs 3.42个月；HR 0.51，95%CI 0.36-0.72；P<0.0001）和总体健康及生活质量（8.71个月vs 3.32个月；HR 0.47，95%CI 0.33-0.67；P=0.0001）方面均优于恩扎卢胺组。疼痛进展平均评分（差异7.3，P=0.012）和疲劳进展平均评分（差异5.9，P=0.016）也均表明恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组更优。在安全性方面，除恩扎卢胺组中自我报告的口干发生率低于恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组（57% vs 74%；P=0.039）外，其他所有领域的评分在两组间均无显著差异。恩扎卢胺组和恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组发生了3-5级不良事件的患者比例分别为44%和46%，两组均未报告因研究治疗导致的死亡。

恩扎卢胺组和恩扎卢胺联合177Lu-PSMA-617组的OS曲线

结论

存在恩扎卢胺治疗进展风险的mCRPC患者中，177Lu-PSMA-617联合恩扎卢胺能显著改善OS和部分HRQOL指标。这一研究结果支持在转移性前列腺癌患者中，进一步开展177Lu-PSMA-617与ARPI联合治疗的III期评估。

谢宇教授点评

mCRPC是前列腺癌的终末期阶段，恶性程度高，整体预后较差。以177Lu-PSMA-617为代表的RLT是mCRPC领域备受关注的创新疗法，它的受益人群正随着近年来的突破进展而逐步前移。早在2021年，全球III期临床试验VISION研究即证实，在接受过ARPI和化疗的mCRPC患者中，与标准治疗相比，联合177Lu-PSMA-617治疗的OS和rPFS均显著延长。基于此，2022年美国食品药品监督管理局（FDA）批准177Lu-PSMA-617用于治疗既往接受过ARPI和紫杉烷类化疗的，且PSMA阳性的mCRPC成人患者。此外，应用在更前线人群的全球III期PSMAfore临床研究显示，相比更换ARPI方案，177Lu-PSMA-617可显著降低患者59%的疾病进展或死亡风险（HR 0.41，95%CI 0.29-0.56)，rPFS延长至两倍以上（12.02 vs 5.59个月）[2]。因此，在2025年3月28日，FDA批准177Lu-PSMA-617于用于接受过一种ARPI治疗且被认为适合延迟化疗的PSMA阳性的mCRPC患者。

本项ENZA-p研究将目标人群进一步前移至未经化疗或ARPI治疗的mCRPC患者中，最新结果显示，联合177Lu-PSMA-617组的OS长达34个月，较恩扎卢胺单药组延长了8个月。这一结果不仅展现了RLT在mCRPC一线治疗中的潜力，也证实了RLT与ARPI联合治疗的优势。未来，我们有望在大型III期临床试验中，更深入地验证这种联合治疗模式在mCRPC治疗中的有效性和安全性，从而为患者带来更具针对性、更高效的治疗策略，显著改善患者的预后和生活质量。

超越传统

新型技术提高APC检出率

前部前列腺癌的流行病学、诊断与治疗[3]

Nat Rev Urol. 2025 Jan 28.（IF 12.1）

前部前列腺癌（APC）是一组位于尿道前方区域的不可触及肿瘤，这些区域包括过渡区（TZ）、顶端外周区（PZ）和前纤维肌基质（AFMS）。这些区域通常在使用传统活检方案时采样不足，导致APC的检出率较低，假阴性率较高。

前部前列腺癌的解剖结构

根治性前列腺切除术系列研究提示，APC的患病率至少为10%-30%，但经会阴系统活检是理想的诊断方法，尤其是在无法进行多参数磁共振成像（mpMRI）的情况下。联合应用MRI靶向和系统活检的结果与最终组织病理学结果高度一致，并且使得根治性前列腺切除术中升级和分期的发生率最低。因此，联合活检技术的使用对于APC术前检查和手术计划具有重要意义，因为与后部前列腺癌相比，APC与更大的肿瘤体积和更高的手术切缘阳性率相关。然而，前部肿瘤位置可能对疾病进展具有相对抵抗力，因为APC表现出比后部肿瘤更低的前列腺外侵犯、精囊侵犯和淋巴结转移率。在治疗方面，很少有研究考察部分腺体入路治疗对APC的长期结果，但MRI靶向技术有潜力提供实时术中指导，并最大限度地提高APC患者局灶治疗方案的安全性。

杨春光教授点评：

前列腺癌作为男性常见的恶性肿瘤之一，其诊疗技术的不断进步对于提高患者生存率和生活质量至关重要。以APC为例，新型成像技术mpMRI以及MRI靶向活检技术为其精准诊疗提供了有力支持。mpMRI能够清晰地显示前列腺的内部结构，准确定位疑似肿瘤区域，从而指导医生进行更加精准的活检，提高了APC的早期检出率。

在临床实践中，除了mpMRI技术外，还有多种新型技术助力前列腺癌的诊疗。例如，PSMA-PET能够利用特定的放射性示踪剂准确地定位前列腺癌细胞，提供比mpMRI更高的灵敏度和特异性。一项研究报告显示，PSMA-PET检测前列腺癌的灵敏度为85-97%，而mpMRI仅为68-85%[3]。凭借这些显著优势，PSMA-PET在前列腺癌诊断中价值愈发凸显。

广泛适用

RLT疗效不受DDR突变影响

DNA损伤修复基因突变与177Lu-PSMA-617治疗晚期前列腺癌疗效的相关性研究[4]

ESMO Open. 2025 Feb;10(2):104131.(IF 7.1)

背景

177Lu-PSMA-617是一种被批准用于治疗PSMA阳性的mCRPC患者的RLT。该研究评估了DNA损伤修复（DDR）通路基因突变是否与177Lu-PSMA-617治疗效果相关。

患者和方法

本研究纳入了单中心患者队列（n=134），该队列患者接受了≥2个周期的177Lu-PSMA-617治疗且进行了基于panel的胚系和/或肿瘤基因组测序。DDR缺陷定义为BRCA1、BRCA2、ATM、CDK12、PALB2、RAD51和MSH2中的任何基因发生突变或双拷贝缺失。主要终点是177Lu-PSMA-617治疗期间PSA50缓解率（PSA水平降低≥50%）；次要终点是PSA-PFS和OS。模型校正了年龄、既往系统治疗的次数、转移部位以及第1周期时对数转换的PSA值。

结果

34名患者（25%）存在DDR突变，其中最常见的是BRCA2和ATM（均为n=13）。DDR缺陷的存在与PSA50 [调整后OR 0.48（0.20-1.09），P=0.08]、PSA-PFS [调整后HR 1.29（0.79-2.10），P=0.30]或OS [调整后HR 1.42（0.74-2.72），P=0.29]均无显著相关性，DDR突变的患者没有显著的不良预后趋势。

按DDR突变存在与否分层的PSA-PFS（A）和OS（B）的Kaplan-Meier曲线

结论

DDR突变与177Lu-PSMA-617治疗后的结局无关，这一发现对具有DDR突变的mCRPC患者的治疗选择具有重要意义。

杨明山教授点评：

随着基因检测技术的发展，目前已证实多个DDR基因的胚系突变（特别是BRCA1/2基因）与前列腺癌遗传易感相关，且伴有这些突变的患者往往预后不佳[5]。因此，基于DDR基因突变状态的分层治疗也是前列腺癌精准治疗的重要策略。近年来，多腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂已被证实可为这类患者带来生存获益，而其他治疗手段对这类患者治疗结局的影响尚未完全明晰。

177Lu-PSMA-617作为前列腺癌领域的新型治疗手段之一，已经取得了令人瞩目的进展，既往大型III期临床研究VISION已证实，它能显著延长mCRPC患者的rPFS（8.7月 vs 3.4月，P<0.001）和OS（15.3月 vs 11.3月，P<0.001）[6]。然而，关于DDR突变与其治疗结局相关性的数据较少。本研究深入探讨了DDR基因突变与177Lu-PSMA-617治疗疗效之间的潜在联系，结果显示，DDR突变与177Lu-PSMA-617治疗的主要终点（PSA50）以及次要终点（PSA-PFS和OS）均无显著相关性。这一结果表明，无论患者是否存在DDR突变，177Lu-PSMA-617均能发挥其治疗效果，为mCRPC患者提供了一种更具普适性的治疗选择。未来，也期待能有更多真实世界研究来丰富携带DDR突变患者的临床获益。

总结

随着医学技术的飞速进步，以靶向PSMA PET和RLT为代表的“可见即可治”的诊疗一体化技术应运而生，为前列腺癌的精准诊疗开辟了全新的道路。在多项研究的支持下，RLT的应用价值正不断拓展，无论基因突变与否，无论mCRPC后线或一线，RLT均能为患者带来生存获益和生活质量的改善。期待未来更多相关研究结果出炉，以充分发挥RLT的应用潜力，真正改变前列腺癌的治疗格局，助力前列腺癌管理迈向新高度。

专家简介

谢宇 教授

• 湖南省肿瘤医院泌尿外科主任

• 主任医师，博士生导师

• 湖南省肾脏肿瘤临床医学研究中心主任

• 美国MD安德森癌症中心高级访问学者

• 湖南省卫生高层次人才医学学科带头人

• 中国抗癌协会前列腺肿瘤整合康复专委会副主委

• 中国医疗保健国际交流促进会肿瘤整形外科与功能性外科分会常务委员

• 中国临床肿瘤学会（CSCO）肾癌专业委员会委员

• 中国抗癌协会男生殖肿瘤专业委员会委员

• 中国抗癌协会中西整合膀胱癌专委会常务委员

• 中国医师协会内镜医师分会委员

• 湖南省抗癌协会整合肿瘤学专业委员会主任委员

• 湖南省医学会泌尿外科专业委员会青委会副主委

专家简介

杨春光 教授

• 华中科技大学同济医学院附属同济医院泌尿外科

• 副教授，副主任医师，硕士研究生导师

• 人民好医生・金山茶花计划泌尿肿瘤领域优秀典范

• 中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会“MDT卓越医师”

• 中国抗癌协会前列腺癌整合防筛专业委员会委员

• 中国抗癌协会泌尿生殖肿瘤整合康复专委会委员

• 中国性学会前列腺疾病分会委员

• 湖北省医学会泌尿外科学分会青年委员

• 湖北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤分会委员

• 同济医院“同济青年五四奖章”获得者

• Lancet Oncol, Cell Death Differ，JITC等杂志刊文，总被引逾千次

专家简介

杨明山 教授

• 山东第一医科大学附属肿瘤医院泌尿外科副主任（主持工作）

• 主任医师，医学博士，博士后

• 英国伦敦大学盖伊医院高级访问学者

• 山东省抗癌协会泌尿生殖肿瘤分会副主任委员

• 中国抗癌学会泌尿生殖肿瘤分会青年委员

• 山东省泌尿外科学会委员

• 山东医师协会机器人及人工智能学组常委

• 山东省激光医学会泌尿生殖分会常委

• 山东医师协会泌尿外科医师分会第一届微创学组成员

• 山东省老年学会泌尿外科分会副主任委员

• 山东省亚健康协会男科副主任委员

• 山东省临床肿瘤学会前列腺癌专家委员会第一届常委

• 山东省医院协会医防融合分会第一届常委

• 以第一或者通讯作者发表SCI 6篇，核心期刊30余篇

参考文献

[1] EMMETT L, SUBRAMANIAM S, CRUMBAKER M, et al. Overall survival and quality of life with [177Lu]Lu-PSMA-617 plus enzalutamide versus enzalutamide alone in metastatic castration-resistant prostate cancer (ENZA-p): secondary outcomes from a multicentre, open-label, randomised, phase 2 trial[J/OL]. The Lancet. Oncology, 2025, 26(3): 291-299. DOI:10.1016/S1470-2045(25)00009-9.

[2] SARTOR O, CASTELLANO GAUNA D E, HERRMANN K, et al. LBA13 Phase III trial of [177Lu]Lu-PSMA-617 in taxane-naive patients with metastatic castration-resistant prostate cancer (PSMAfore)[J/OL]. Annals of Oncology, 2023, 34: S1324-S1325. DOI:10.1016/j.annonc.2023.10.085.

[3] GHARBIEH S, MULLIN J, JAFFER A, et al. Epidemiology, diagnosis and treatment of anterior prostate cancer[J/OL]. Nature Reviews. Urology, 2025. DOI:10.1038/s41585-024-00992-7.

[4] RAMI A, RASHID N S, ZHONG C, et al. Association between DNA damage repair alterations and outcomes to 177Lu-PSMA-617 in advanced prostate cancer[J/OL]. ESMO open, 2025, 10(2): 104131. DOI:10.1016/j.esmoop.2024.104131.

[5] 中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会. 中国家族遗传性肿瘤临床诊疗专家共识（2021年版）（7）—家族遗传性前列腺癌[J/OL]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(2): 59-63. DOI:10.12354/j.issn.1000-8179.2022.20211805.

[6] SARTOR O, DE BONO J, CHI K N, et al. Lutetium-177-PSMA-617 for Metastatic Castration-Resistant Prostate Cancer[J/OL]. N Engl J Med, 2021, 385(12): 1091-1103. DOI:10.1056/NEJMoa2107322.

编辑：Nobody

审校：Kristen

排版：Yian

执行：Faline

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