北医三院唐熠达教授团队：甘油三酯与LDL-C靶点联合打击，冠心病风险获益更大

北京大学第三医院唐熠达教授团队近期于《美国医学会心脏病学杂志》(JAMA Cardiology)发表了一项创新性研究，揭示了同时降低甘油三酯（TG）治疗靶点(APOC3)和低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)治疗靶点水平可能为心血管疾病患者带来额外获益，叠加效应使冠心病风险降低10%。

研究背景

低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)作为“坏胆固醇"，是动脉粥样硬化性心血管疾病的主要危险因素。尽管目前有多种降LDL-C的药物选择，如他汀类药物和PCSK9抑制剂，但临床数据显示，即使联合使用这些药物，ASCVD患者的LDL-C达标率仅约为60%。更重要的是，即便那些LDL-C达标的患者仍存在心血管残余风险，特别是TG水平较高的患者。

载脂蛋白C3(APOC3)是调控TG代谢的关键蛋白，多项研究已证实APOC3抑制剂能显著降低TG而，这类药物对长期心血管获益以及与现有降LDL-C药物的协同效应尚未明确。

研究设计

研究团队使用了英国生物样本库的数据，纳入超过40.1万名受试者(女性占54.0%)，平均年龄56.9岁。这些受试者基线时的平均LDL-C水平为3.58 mmol/L(边缘升高)，中位TG水平为1.50 mmol/L(理想水平)。

研究受试者基线特征

研究采用孟德尔随机化设计，评估了基于遗传因素预测的三个血脂靶点水平——APOC3、PCSK9和HMGCR(他汀类药物靶点)与血脂、脂蛋白以及临床结局之间的因果关联。研究团队进一步通过2×2析因孟德尔随机化分析，评估了APOC3与LDL-C靶点同时降低对血脂变化和冠心病风险的影响。

研究中位随访时间为12.5年，共记录25199例冠心病病例和30189例2型糖尿病病例。

主要研究发现

APOC3降低的独立效应

研究发现，基于遗传因素预测的APOC3水平降低与多项血脂指标改善相关：TG、LDL-C、总胆固醇、残余胆固醇和ApoA水平降低，而HDL-C水平升高。

更重要的是，基于遗传因素预测的APOC3水平降低与冠心病风险降低4%(OR 0.96)和2型糖尿病风险降低3%(OR 0.97)显著相关。

相同效价的心血管保护作用

研究团队发现，当按照ApoB每降低10 mg/dL标准化后，基于遗传因素预测的APOC3和PCSK9水平降低对冠心病风险的保护作用几乎相同：

• APOC3水平降低：冠心病风险降低30%(OR 0.70)

• PCSK9水平降低：冠心病风险降低29%(OR 0.71)

这一发现具有重要临床意义，表明针对TG的治疗可能与现有降LDL-C治疗具有相似的心血管保护效应。

联合治疗的叠加效应

研究的核心发现是APOC3与LDL-C靶点水平同时降低时对冠心病风险的叠加保护作用：

APOC3与PCSK9联合：

• 仅APOC3水平降低：冠心病风险降低4%(OR 0.96)

• 仅PCSK9水平降低：冠心病风险降低7%(OR 0.93)

• 两者同时降低：冠心病风险降低10%(OR 0.90)

APOC3与HMGCR联合：

• 仅HMGCR水平降低：冠心病风险降低3%(OR 0.97)

• APOC3和HMGCR同时降低：冠心病风险降低7%(OR 0.93)

这些结果表明，靶向降低TG和LDL-C的联合治疗策略可能比单一治疗提供更大的心血管保护作用。

对2型糖尿病风险的影响

研究也揭示了不同治疗靶点对2型糖尿病风险的影响:

• APOC3水平降低：糖尿病风险降低3%

• HMGCR水平降低：糖尿病风险增加5%

• 两者同时降低：对糖尿病风险无显著影响(OR 1.01)

该研究为同时靶向降低APOC3和LDL-C相关靶点的联合治疗策略提供了强有力的遗传学证据，表明这种联合治疗方法可能比单药治疗在改善血脂谱和降低冠心病风险方面更为有效。

目前，针对APOC3的多种抑制剂正在临床试验中，本研究结果为这些新型药物与传统降LDL-C药物的联合使用提供了理论基础，未来联合治疗策略有望成为管理心血管疾病患者残留风险的重要方法，为心血管疾病的精准治疗开辟新途径。

Wang W, Li R, Song Z, et al. Joint Associations of APOC3 and LDL-C–Lowering Variants With the Risk of Coronary Heart Disease[J]. JAMA cardiology, 2025.

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