上海
免疫系统在心血管疾病和肿瘤中既是“保护者”也是“破坏者”，其动态平衡的调控为疾病防治提供了全新视角。一般认为先天免疫系统无法形成非特异性免疫记忆；但最新研究发现自然杀伤细胞、单核细胞等先天免疫细胞能够产生非特异性记忆。这种非特异性记忆诱导先天免疫细胞功能增强的现象，被称为训练免疫。然而，环境营养物质如何影响训练免疫仍有待阐明。在众多营养物质中，葡萄糖是驱动细胞代谢活动的关键燃料。传统观点将乳酸视为葡萄糖代谢的终产物，但最新研究揭示乳酸不仅是TCA循环的主要循环代谢燃料，更是糖异生的重要底物，还发现了一种新型表观遗传修饰——组蛋白乳酸化修饰。
2025年4月5日武汉大学鲁志兵教授、汪付兵教授、刘实教授合作，在Nature Communications发表了题为
Lactate activates trained immunity by fueling the tricarboxylic acid cycle and regulating histone lactylation的研究论文。该研究首次发现生理碳源通过重塑单核细胞对葡萄糖的代谢贡献，增强其对TCA循环的供能并促进细胞因子生成。证实训练免疫单核细胞优先利用乳酸而非葡萄糖作为TCA循环代谢底物，且乳酸代谢对训练免疫细胞应答细菌及真菌感染不可或缺。除参与TCA循环供能外，内源性或外源性乳酸还通过介导组蛋白乳酸化修饰调控训练免疫。进一步转录组分析结合ATAC-seq及CUT&Tag-seq测序表明，乳酸以组蛋白乳酸化依赖性方式增强染色质可及性。敲除乳酸脱氢酶A（LDHA）抑制乳酸依赖性代谢，可同时阻断乳酸驱动的TCA循环代谢通量和组蛋白乳酸化修饰。该研究揭示乳酸通过整合免疫代谢重编程与表观遗传调控，成为训练免疫的双重调控枢纽。
本研究首次揭示生理碳源（PCSs）对训练免疫单核细胞葡萄糖代谢的重编程作用。证实乳酸作为关键生理性能量来源，其代谢优先级显著高于葡萄糖，并深度调控训练免疫细胞的细胞因子生成网络。从分子机制层面，发现乳酸通过双重路径发挥调控作用：一方面作为乙酰辅酶A生物合成的主要底物驱动TCA循环代谢通量；另一方面通过核转位介导组蛋白乳酸化修饰，直接调控细胞因子相关基因的表观遗传激活。该发现不仅确立了乳酸作为训练免疫核心代谢物的关键地位，更从代谢-表观遗传互作视角阐明了先天免疫记忆的形成机制，有望为心血管疾病、肿瘤的免疫治疗提供新的代谢干预靶点。
武汉大学中南医院鲁志兵教授、汪付兵教授，生命科学学院刘实教授为论文的共同通讯作者。武汉大学中南医院蔡焕焕博士，解放军总医院陈雪媛、刘妍博士为论文的共同第一作者。
https://www.nature.com/articles/s41467-025-58563-2
制版人： 十一
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