华中农业大学发表《Science》

北京时间2025年2月21日凌晨，《科学》（Science）杂志发表了华中农业大学韩文元教授团队牵头完成的题为“Base-modified nucleotides mediate immune signaling in bacteria”的研究成果。该团队发现了一种以碱基修饰核苷酸为第二信使的细菌抗噬菌体免疫信号通路，称之为“孔明系统”（Kongming），该机制通过“借用”噬菌体自身成分激活免疫反应，为理解微生物间的生存博弈开辟了新视角。

免疫信号传递领域的重大突破

生物体内的信号传递如同精密的通信网络，而环（寡聚）核苷酸分子长期被认为是关键的“信号兵”。自1950年代发现环状核苷酸（如cAMP、cGMP）以来，科学家已解析了其在代谢调节、免疫应答中的核心作用，相关研究多次获得诺贝尔奖。近年研究更发现，细菌利用环状核苷酸抵御噬菌体（感染细菌的病毒）的机制与人类免疫系统存在进化关联。

本研究发现的“孔明系统”，通过独特的碱基修饰合成非典型核苷酸（non-canonical nucleotides）作为第二信使，突破了这一经典理论体系。

"草船借箭"式的防御智慧

研究团队通过基因分析，锁定了一个三基因操纵子，将其命名为“孔明系统”。该系统编码腺苷脱氨酶（KomA）、HAM1样非典型嘌呤NTP焦磷酸酶（KomB）和含SIR2样结构域的蛋白（KomC）。

当噬菌体入侵时，其携带的脱氧核苷酸激酶（DNK）意外成为激活细菌免疫的“开关”：KomA“挟持”DNK，将核苷酸（dAMP）转化为特殊信号分子dITP。这种分子能激活KomC蛋白分解细胞内的必需物质NAD⁺，导致噬菌体因“能源枯竭”无法复制。令人称奇的是，该系统巧妙利用入侵者编码的酶完成防御，正如三国时期诸葛亮“草船借箭”的智谋，因此被命名为“孔明系统”。

图1. 孔明信号通路的免疫机制（左侧）和噬菌体的免疫逃逸机制（右侧）

面对细菌的“绝地反击”，噬菌体也进化出对抗策略。以T5噬菌体为例，其分泌的Dmp酶可精准降解“孔明系统”的启动原料dAMP，使免疫信号无法传递。这种“矛与盾”的较量揭示了微生物世界生存竞争的全新维度——核苷酸代谢战。

突破局限前景可期

研究显示，“孔明系统”广泛存在于各类细菌中，其模块化结构（核心KomB-KomC搭配可变KomA）提示自然界可能存在更多未知的核苷酸信号系统。

本研究首次揭示了非典型核苷酸作为细菌免疫信号分子发挥功能，突破了免疫信号通路的经典体系，不仅开创了非典型核苷酸信号传导这一全新研究领域，更为后续跨物种研究非典型核苷酸的生理功能提供了创新性的研究范式。

其特异性识别dITP的特性更具备医学应用潜力：未来或可开发便携式核苷酸检测工具，助力遗传代谢病（如ADA缺乏症）诊断及抗癌药物疗效监测，突破现有检测技术依赖大型仪器的局限。

韩文元团队博士研究生曾志锋、硕士研究生胡泽予、饶继凯和哥本哈根大学博士研究生赵瑞亮（硕士毕业于韩文元团队）为本论文共同第一作者。农业微生物资源发掘与利用全国重点实验室、湖北洪山实验室、华中农业大学生命科学技术学院韩文元教授和哥本哈根大学助理教授Rafael Pinilla-Redondo为该论文共同通讯作者。刘艳楸、刘顺航、冯浩、陈玉、陈诺和哥本哈根大学博士生Mario Rodríguez Mestre参与部分研究工作。华中农业大学彭东海教授、郑金水教授、何欢博士、山东大学佘群新教授和新加坡国立大学骆敏教授参与合作研究。

论文链接：

https://doi.org/10.1126/science.ads6055

来源：华中农业大学 南湖新闻网