施一公弟子闫创业团队最新成果发布

来源：丁香学术

甲状腺激素（Thyroid hormones，THs）是由甲状腺分泌的碘化氨基酸类激素，主要包括T4（3,5,3′,5′-tetraiodo-L-thyronine，四碘甲状腺原氨酸）和T3（3,5,3′-triiodo-L-thyronine，三碘甲状腺原氨酸）。它们是人体内至关重要的信号分子，不仅调控着从胚胎发育到成年的几乎所有组织的生长分化，还持续调节着机体的基础代谢率。其代谢异常经常导致多种疾病，如甲状腺功能亢进（甲亢）与减退（甲减）。

在多种介导 THs 跨膜转运的膜蛋白中，单羧酸转运蛋白MCT8（monocarboxylate transporter 8）因其对 TH 分子独特的选择性识别能力和高效的转运效率而成为研究热点。值得注意的是，MCT8 是目前在人类中发现的唯一与 THs 遗传性疾病直接相关的转运蛋白，其功能缺陷会影响 THs 通过血脑屏障进入中枢神经系统，进而导致Allan-Herndon-Dudley综合征（AHDS）—— 一种以严重智力障碍和运动功能障碍为主要临床表现的 X 连锁遗传病。尽管全球科学家对 MCT8 已开展多年深入研究，但其致病的分子机制和潜在治疗策略仍有许多未解之谜。

图 1 MCT8 是血脑屏障中负责运输 THs 的主要转运体（Richa Kapoor, et al. 2015）

在 THs 代谢过程中，甲状腺滤泡细胞主要分泌 T4，而具有更高生物活性的 T3 则通过外周组织中 T4 的脱碘转化产生，同时伴随着无活性代谢物 rT3（reverse T3, 3,3′,5′-triiodo-L-thyronine）和 T2（3,3′-diiodo-L-thyronine）的生成。此前研究发现，MCT8 对不同 TH 分子表现出明显的结合偏好性：T3>T4»rT3≈T2，这种选择性与其生理功能高度匹配。同时，已有研究表明 MCT8 可能以同源二聚体形式发挥功能，但其精确的二聚化调控机制仍有待揭示。此外，目前仅有少数化合物被证实能够调节 MCT8 活性，其中水飞蓟素（silychristin）作为具有抗氧化和抗炎特性的天然产物，虽在肝病治疗中表现出色，但其对甲状腺激素系统的潜在干扰效应也引起了研究者的高度关注。因此，获得 MCT8 与底物或抑制剂的高分辨率三维结构，对于阐明其转运机制和底物特异性以及开发针对 MCT8 相关疾病的新型治疗策略具有重要意义。

清华大学闫创业课题组长期专注于重要疾病相关的溶质转运体（Solute carrier，SLC）超家族蛋白的结构与功能研究，在冷冻电镜方法学和应用研究方面取得系列突破。该团队已成功解析了包括单羧酸转运蛋白 MCT1

（Cell, 2021）、

（Nat Commun, 2022）、

（NSMB, 2023）

2025 年 3 月 26 日，清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心闫创业课题组在《自然通讯》（Nature Communications）上发表了题为「甲状腺激素转运蛋白 MCT8 的结构与功能研究」（ Structural insights into thyroid hormone transporter MCT8）的科研论文。这项研究解析了 MCT8 与底物 T3 及抑制剂水飞蓟素结合的高分率结构，揭示了 MCT8 二聚化和不同 THs 选择性的结构基础，为理解 THs 转运及其相关疾病的治疗策略开发提供了新的视角（图 2）。

图 2 底物与抑制剂结合的 MCT8 同源二聚体结构

研究团队采用冷冻电镜技术成功解析了人源 MCT8 蛋白的两种高分辨率结构，分别捕获了其与底物 T3 及高亲和力抑制剂水飞蓟素结合的状态。两种结构中，MCT8 均以向外开放构象的同源二聚体形式存在（图 2）。其中，MCT8 对 TH 的识别和转运长期以来一直受到关注，其结构解析揭示了 MCT8 对不同 THs 的选择性差异背后的分子机制。MCT8 具有三个特异的疏水碘结合口袋， T3 的 3-、5-和 3'-碘原子分别嵌入其中，而 T4 的 5'-碘原子将处于一个额外的半疏水性口袋，导致其结合亲和力低于 T3。对于代谢产物 T2 和 rT3，其 3-或 5-碘原子的缺失导致关键疏水作用减少，且 rT3 的 5'-碘原子与 T4 类似，被置于半疏水性口袋（图 3）。这些结构差异合理解释了 MCT8 对 T3/T4 的优先转运特性。研究还进一步揭示了作为肝病治疗药物水飞蓟素对 MCT8 抑制的分子机制，为优化水飞蓟素使其避免干扰甲状腺激素稳态提供了结构基础。此外，AHDS 缺陷表型的严重程度与每个突变体的残余 T3 运输能力相关。通过将临床疾病遗传突变映射至结构模型并结合 AlphaFold 预测，研究揭示了不同突变导致 T3 转运能力丧失的潜在分子机制。

图 3 甲状腺激素 T3、T4、rT3 及 T2 的潜在结合模式分析

研究还进一步揭示了 MCT8 二聚化的分子机制，其界面主要由跨膜螺旋 TM3 和 TM6 构成。值得注意的是，在二聚化界面处还存在一个脂质分子介导其相互作用（图 1a）。通过定点突变（Phe182、His186 或 Phe271 突变为 Ala）及生化实验验证，团队证实这些残基对二聚体形成具有关键作用。尽管体外转运实验表明二聚化破坏未显著影响 T3 摄取，但研究者猜测二聚化可能通过稳定跨膜区亲水残基，促进 MCT8 在细胞膜上的定位与功能。

图 4 脂质可能作为分子胶促进 MCT8 二聚体的形成及稳定

本研究为靶向甲状腺轴转运蛋白 MCT8 的新型抑制剂开发提供了结构基础，有助于促进发展治疗甲状腺激素代谢异常疾病的新型药物。同时，在二聚体界面发现的脂质「锚定」现象也为设计模拟脂质分子的「分子胶」以促进 MCT8 二聚体形成，增强其在血脑屏障细胞中的定位与功能，为治疗 AHDS 提供了新思路（图 4）。

清华大学生命科学学院/北京生物结构前沿研究中心副教授闫创业为本文唯一通讯作者；清华大学生命学院水木学者谭佳鑫，2021 级博士生肖媛和孔方为本文的共同第一作者。实验室成员钱嘉威和朱盎岐博士对本研究提供了重要帮助。实验的电镜数据采集受到清华大学冷冻电镜平台的支持，实验的计算工作得到清华大学高性能计算平台、国家蛋白质设施实验技术中心（北京）的支持。本研究获得了北京生物结构前沿研究中心、清华-北大生命科学联合中心、国家自然科学基金面上项目及生物膜国家重点实验室的经费支持。

https://doi.org/10.1038/s41467-025-58131-8

相关文章链接：

1.Cellhttps://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(20)31615-9

2.Nat Comhttps://www.nature.com/articles/s41467-022-30235-5

3.NSMBhttps://www.nature.com/articles/s41594-023-00983-z

4.Naturehttps://www.nature.com/articles/s41586-024-07719-z

5.Nature Comhttps://www.nature.com/articles/s41467-025-58131-8

参考文献（上下滑动查阅）：

[1] Kapoor, R. et al. Perspectives on thyroid hormone action in adult neurogenesis. J Neurochem 133, 599-616. 10.1111/jnc.13093 (2015).

[2] Wang, N. et al. Structural basis of human monocarboxylate transporter 1 inhibition by anti-cancer drug candidates. Cell 184, 370–383.e13 (2021).

[3] Yuan, Y. et al. Cryo-EM structure of human glucose transporter GLUT4. Nat. Commun. 13, 2671 (2022).

[4] Zhu, A., Huang, J., Kong, F. et al. Molecular basis for substrate recognition and transport of human GABA transporter GAT1. Nat Struct Mol Biol 30, 1012–1022 (2023).

[5] Tan, J., Xiao, Y., Kong, F. et al. Molecular basis of human noradrenaline transporter reuptake and inhibition. Nature 632, 921–929 (2024).

图片版权：作者团队、

Nature Communications

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