Nat Cardiovasc Res丨胡新央团队揭示CD248+成纤维细胞介导的成纤维-免疫交互在心脏纤维化中的重要作用

心肌梗死（Myocardial infarction, MI）后心脏不良重塑是心力衰竭发生发展的重要病理基础，而心脏纤维化作为该过程中结构改变的关键驱动因素，已成为制约心血管疾病治疗突破的瓶颈问题。心脏成纤维细胞是一种异质性较高的细胞类型，其在心梗后炎症反应期、增殖期、瘢痕成熟期等不同时期经历转分化、去分化等不同的表型改变，紧密参与心梗后心脏重塑。精准解析心梗后不同时相及区域成纤维细胞亚群的动态变化，进而寻找特异在心梗中晚期病理重塑中起关键作用的成纤维细胞亚群，以期在维持早期修复功能的同时抑制纤维化恶性进展，或将成为突破当前纤维化治疗困境的关键路径。

近日，浙江大学医学院附属第二医院胡新央教授团队在Nature Cardiovascular Research上发表了题为

Dynamic molecular atlas of cardiac fibrosis at single-cell resolution shows CD248 in cardiac fibroblasts orchestrates interactions with immune cells

为解析成纤维细胞亚群在心肌梗死时序性重塑中的作用，作者利用单细胞测序技术分析了正常及心梗后早期（3天）、晚期（28天）梗死区及远端区成纤维细胞亚群的动态变化。根据差异基因表达和时相改变特点，作者发现第9群细胞在心梗后28天梗死区明显增高，而在心梗3天比例较低。表面marker分析发现，CD248在该群细胞中高表达，因此作者将该群细胞定义为CD248+成纤维细胞。对差异基因表达进行GO分析发现，CD248+成纤维细胞主要以细胞外基质及细胞外组织结构调控为主要功能。临床心梗患者的梗死区单细胞测序同样发现CD248+成纤维细胞，其功能特征与小鼠模型高度吻合。

为探究CD248+成纤维细胞的功能，作者构建了成纤维细胞特异性CD248敲除鼠，发现敲低成纤维细胞中的CD248可减轻缺血/再灌注（Ischemia/Reperfusion, I/R）及MI损伤导致的心脏纤维化并改善心脏功能。为探究该群细胞促进心脏纤维化进展的病理机制，作者首先流式分选了MI小鼠心脏梗死/危险区CD248+及CD248-成纤维细胞行RNA-Seq，发现CD248+成纤维细胞同细胞外基质重塑和免疫炎症反应调节相关。流式验证发现，CD248 KO小鼠遭受I/R及MI损伤后，心脏损伤区T细胞浸润减少，而巨噬细胞、中性粒细胞及B细胞未见明显改变，且T细胞的改变主要以TH1、TH17为主。进一步机制探究发现，非典型趋化因子受体3（Atypical chemokine receptor 3, ACKR3）介导了CD248+成纤维细胞同T细胞间的相互作用。

为寻求靶向干预CD248+成纤维细胞的策略，作者设计了针对CD248的单克隆抗体IgG78及CD248 CAR T细胞，发现单抗或CD248 CAR T治疗可阻断CD248+成纤维细胞介导的免疫-成纤维交互，最终减轻I/R小鼠心脏纤维化并改善心脏功能。更为有意思的是，于病程中晚期（14天、28天）给予I/R小鼠IgG78或CD248 CAR T细胞处理，同样能在一定程度上减轻心脏纤维化并改善心脏功能。

综上，本研究整合单细胞/空间转录组技术，构建了心肌梗死后成纤维细胞亚群的跨时空动态图谱，创新性发现CD248+成纤维细胞亚群在心梗中晚期心脏炎症微环境中的重要调控作用，据此提出的阶段靶向治疗策略可望在维持早期修复功能的同时抑制晚期病理性纤维化，为改善患者预后提供新路径。

浙江大学医学院附属第二医院胡新央教授为该文通讯作者。浙江大学医学院附属第二医院李国华博士、倪骋博士和王嘉程博士为该文的共同第一作者。该工作还得到了浙江大学医学院附属第二医院王建安院士、朱伟教授、陈静海教授、徐洋教授、熊旭深教授和杜克-新加坡国立大学医学院王义斌教授等的支持与帮助。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s44161-025-00617-1

制版人：十一

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