对神经流形与认知回路的统一视角

A unifying perspective on neural manifolds and circuits for cognition对神经流形与认知回路的统一视角

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11058347/

https://pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11058347/pdf/nihms-1985044.pdf

摘要

两种不同的视角为解释大脑与行为之间的联系提供了理论基础。一种方法试图识别执行特定功能的神经回路元件，强调神经元之间的连接性作为神经计算的基础。另一种方法则聚焦于神经流形——即在神经群体活动中行为信号的低维表示——并提出神经计算通过涌现动力学来实现。尽管神经流形揭示了异质性神经活动中的可解释结构，但在连接性中找到相应的结构仍然是一项挑战。我们重点介绍了一些例子，在这些例子中，建立低维活动与连接性之间的对应关系是可能的，从而统一了神经流形和神经回路的观点。这种关系在神经反应的几何结构反映其在大脑中空间布局的系统中尤为显著，例如苍蝇导航系统。此外，我们描述了证据表明，在神经反应具有异质性的系统中，回路由通过低秩连接性作用于流形上的活动模式间的相互作用组成。我们认为，如果我们要能够因果性地测试关于行为背后的神经计算理论，那么统一流形和回路的方法至关重要。

引言

行为和认知功能源于许多神经元通过动态交互形成的回路。理解回路连接性如何产生神经动力学和行为是系统神经科学的核心目标之一。然而，这一问题仍未解决，部分原因在于在行为过程中同时测量相同神经元的连接性和活动存在实验挑战。尽管令人惊叹的技术进步使我们能够记录越来越多数量的神经元活动，但这些实验生成的观测数据并不能明确指向回路机制。同样，解剖连接性的重建虽然限制了可能性的空间，但并不能唯一预测由回路产生的、用于控制特定行为的活动模式。因此，理论和计算建模在弥合回路连接性、神经动力学和行为功能之间的差距方面发挥了关键作用。

传统上，理论模型假设可能的回路机制，以重现实验中观察到的神经反应和行为。在这些回路模型中，循环连接性通常是手工设计的，以生成完成特定行为任务所需的神经活动模式。例如，集群连接性（即在神经元簇内连接较强，而簇间连接较弱）会在神经动力学中产生离散吸引子（系统的自持且稳定状态），从而支持分类决策。当受到感官输入触发时，网络活动会收敛到其中一个吸引子，每个吸引子代表一个不同的选择选项。类似地，回路模型已被用于将连接结构与跨多个认知任务的神经计算的动力系统描述联系起来。这种联系非常强大，因为它使我们能够预测回路扰动（如兴奋-抑制平衡的变化）对行为的影响，从而为实验测试假设的因果机制提供了可能性。

然而，最近的大规模记录揭示了大脑中复杂的神经反应，这些反应无法用经典的回路模型解释，因为经典模型通常假设简单的手工设计连接结构，从而产生功能同质的神经反应。例如，在上述具有集群连接性的离散吸引子网络模型中，单个集群内的所有神经元对某一选择表现出相同的偏好，并以相似的时间进程作出反应。相比之下，皮层神经元在认知任务中的记录显示，单个神经元对多个任务变量表现出复杂的混合选择性，并具有多样的时间响应特性。因此，将这种复杂且异质的活动与潜在的回路机制联系起来成为一个巨大的挑战。

在过去的十年中，出现了多种统计技术，可以发现异质神经反应中的结构。尽管不同神经元的反应多样化，但在行为任务中，群体中不同神经元的反应通常高度相关，这意味着群体仅表达有限的一组活动模式。从几何角度看，我们可以将这组允许的活动模式视为一个表面，位于神经群体状态空间中，其中每个轴代表一个神经元的活动。这个表面——称为神经流形——通常是低维的，并揭示了与行为任务执行相关的神经群体活动中可解释的结构。通过建模神经群体动力学如何沿着流形展开，可以提供一种关于神经计算的动力系统描述。在多个脑区和行为任务中发现的可解释流形表明，通过流形上的动力学进行计算可能是组织大脑中异质神经反应的一般原则。

回路-流形的收敛性：头部方向系统

头部方向（HD）系统是神经流形与回路结构之间收敛性的最佳研究实例，并且已在单细胞水平上得到了实验验证。HD 系统的功能是表示动物当前的朝向，并根据接收到的关于动物角速度输入和视觉地标位置的信息更新这一表示。

头部方向的环状流形

头部方向角度是一个一维的圆形变量（见方框 1），在拓扑学上等同于一个环（图 1a）。与此拓扑结构一致，小鼠和果蝇（Drosophila melanogaster）的 HD 系统中的神经反应组织在一个具有环状拓扑结构的流形上，使得神经群体活动在环状流形上的位置以参数化方式编码了头部方向（图 1a）。

果蝇中的环状流形因其椭球体（EB，果蝇 HD 系统的核心神经纤维团）简单的物理布局而显得尤为明显。通过钙成像可以直接观察到 EB 内部地形化的神经反应（图 1b）。EB 具有环形结构，其中的神经元（称为 E-PG 神经元）在环内显示出一个“活动凸起”，表明在任何给定时间都只有一小组相邻神经元处于活跃状态。该活动凸起在环内的位置精确地跟踪果蝇的实际头部方向（图 1b），随着果蝇旋转而移动，并根据视觉地标调整位置。此外，在任何给定时间仅存在一个活动凸起，当通过光遗传刺激诱导出另一个人工凸起时，现有的活动凸起会消失。综上所述，凸起的独特性和其随角速度的移动确立了环状流形的功能意义。

相比之下，啮齿动物的 HD 系统更为复杂，涉及多个脑区，其中 HD 细胞分布较为分散，目前尚无证据表明存在地形化的环状结构组织。然而，小鼠前背丘脑核和后下托中的 HD 细胞反应同样形成一个环状流形。这个环是非线性嵌入的，在高维神经群体空间中扭曲穿越多个维度（图 1a）。流形嵌入由群体中所有神经元的调谐曲线共同定义（见方框 1）。其中一些神经元对头部方向表现出复杂、多模态的调谐特性，这可能影响流形嵌入，但不会改变底层的环状拓扑结构。因此，复杂的调谐特性可以与神经群体反应的简单拓扑结构相一致，而流形分析能够揭示异质单细胞反应中的这种简单结构。

环形吸引子模型

头部方向的环状流形是如何从回路连接性中产生的？理论模型可以为这个问题提供答案。在一种经典的神经回路模型（见方框 2）中，称为环形吸引子模型，HD 细胞排列在一个圆上，并通过强局部兴奋性和均匀抑制性连接进行布线。每个细胞对其偏好的头部朝向角度具有钟形调谐特性，并且由于兴奋与抑制的平衡，网络活动会集中到一个单一的“凸起”，代表当前的头部朝向角度。在没有外部输入（如表示角速度或视觉地标的输入）时，由于局部循环兴奋和全局抑制的存在，活动凸起是持续存在的且唯一的（即任何时候都只有一个凸起存在）。这种环形吸引子模型还提供了一种回路机制，通过该机制可以在流形上更新头部方向的编码。假设地标细胞携带视觉线索的信息，并直接向对应的 HD 细胞提供局部化输入，而顺时针和逆时针旋转细胞则被假设通过自运动来更新凸起的位置。旋转细胞由角速度输入激活，并通过与 HD 细胞之间的局部非对称循环连接更新凸起位置。每组旋转细胞接收来自其对应组的 HD 细胞的输入，并投射到该 HD 细胞的顺时针或逆时针邻居。

环形吸引子模型解释了果蝇椭球体（EB）中环状流形及其动力学的所有显著特征，尽管它无法重现啮齿动物中某些 HD 细胞的复杂调谐曲线。需要注意的是，连接性的拓扑结构可能与其在脑组织中的空间布局不同。也就是说，即使神经元并未在空间上排列成环，模型网络中仍可能出现环形拓扑的连接性，这与啮齿动物 HD 系统中缺乏空间地形图的观察结果一致。此外，非常相似的环状流形动力学可以通过不同的生物物理机制产生。例如，建模研究表明，环状流形的拓扑结构和动力学可以由旋转细胞与 HD 细胞之间的结构化抑制而非局部循环兴奋产生，这与在啮齿动物中观察到的 HD 细胞之间缺乏强循环连接的结果一致。因此，很明显，神经流形并不能唯一决定回路连接性的生物物理细节，这突显了实验测量连接性以评估理论模型所提出的候选生物物理机制的重要性。

完整的回路重建

将神经流形与其潜在回路精确联系起来的一种方法是直接测量相关回路中所有神经元的活动和解剖连接性。在果蝇中，这种回路解析以惊人的精度确认了上述环形吸引子模型的预测。强大的实验技术，包括 RNA 分析和通过电子显微镜重建连接性，使得能够在黑腹果蝇的中央复合体中识别许多细胞类型，并以单细胞分辨率描述它们的解剖连接性。这一分析揭示了果蝇 HD 系统中许多细胞类型之间的连接性，从而可以直接测试环形吸引子模型。研究发现，E-PG 神经元之间的局部兴奋维持了 EB 中的活动凸起。模型预测的旋转细胞被识别为位于另一个神经纤维团（称为前脑桥，PB）中的 P-EN 神经元。EP-G 和 P-EN 神经元之间的循环连接模式被发现是非对称的，这意味着 PB 左右两侧的 P-EN 神经元分别顺时针或逆时针旋转 EP-G 活动凸起的位置。这些发现精确地验证了环形吸引子模型中提出的角速度整合机制。还识别了许多其他细胞类型，并剖析了它们的连接性和功能，揭示了一个比最小回路模型预测的更为复杂的解剖结构。这反过来促使了结合所发现解剖结构的改进模型的发展。

果蝇 HD 系统是一个独特的例子，展示了 20 多年前的理论预测在单细胞连接性水平上得到了实验验证，建立了回路结构、神经流形上的动力学与行为之间的完美对应关系。虽然啮齿动物 HD 系统中的神经反应也组织在一个类似的环状流形上，但它们表现出更大的异质性，并缺乏清晰的空间地形图。因此，在啮齿动物 HD 系统中生成环状流形动力学的确切回路机制仍有待发现。

迈向网格细胞的收敛性

哺乳动物内侧内嗅皮层（MEC）中的网格细胞（grid cells）提供了一个导航系统的例子，流形和电路的视角在这个系统中已经开始趋于一致，尽管它们之间的对应关系尚未直接建立。MEC 中的网格细胞编码动物在空间中的位置，并利用有关动物速度和运动方向的信息来更新这种表征，这种计算过程被称为路径积分（path integration）。

在平坦环境中，空间位置是一个二维变量，本身并不意味着需要一个周期性编码。然而，网格细胞已被证明以一种非常规则的周期性模式来表征空间（图2a）。每当动物的位置与覆盖环境的等边三角形网格的任意一个顶点重合时，网格细胞就会被激活。相邻细胞的网格具有相同的朝向和间距，但它们的顶点位置（即相位）不同。在整个MEC中，网格细胞聚集为少数几个解剖结构重叠的模块，这些模块的网格具有不同的尺度和朝向。在一个网格模块内，尽管单个细胞的调谐曲线在不同环境中会发生广泛的变形，但网格细胞对之间的相位关系得以保持。与头部方向（HD）系统类似，网格细胞地图以外部地标为锚点，但在这些地标缺失的情况下仍然能够持续存在。

空间位置的环面流形

单个网格细胞的空间调谐的网格状周期性表明，它们的群体反应将组织在一个低维流形上。由于一个模块内的单个细胞的调谐仅随空间相位变化，预计它们的群体反应会在状态空间中形成一个二维环面。直观上，当动物沿着定义网格周期的两个方向之一移动时，模块内网格细胞的群体反应会循环重复。

最近一项使用 Neuropixels 探针从自由活动或睡眠中的大鼠数千个 MEC 网格细胞中同时记录的研究发现了这种环面流形结构的证据。这项工作表明，当动物在一个开放场中移动时，模块内的群体活动也会在环面流形上连续移动，通过路径整合更新空间表征。同样的环面流形在缺乏感官输入的情况下仍然存在，并且在从清醒到睡眠的不同环境和行为状态下几乎无变形地维持着。此外，将每个时间点的群体活动映射到状态空间中识别出的环面上的一点显示，单个细胞在群体反应落在环面上某个特定位置时优先放电。因此，单个网格细胞对环面流形上的特定位置进行调谐，这些位置在不同环境中不会改变。

环面流形的晶体刚性表明它很可能源于回路中的连接性结构，而非外部输入。实验中观察到的多个环面（每个模块一个）可能来自具有环面拓扑结构的多个子网络。与头部方向系统不同（其中头部方向自然编码为圆形变量），这种环面结构并不反映底层空间变量的拓扑结构，因此其功能意义仍存在争议。一种可能性是，相对于多个具有不同周期的环面对位置进行表征提供了高容量的组合编码，这种编码随后由位置细胞读取。

通过流形分析发现结构网格细胞的例子表明，单个细胞对外部变量的调谐函数包含的信息与从它们的试验平均响应中获得的流形相同。然而，在无法估计单个细胞调谐或神经活动中编码的完整变量集未知的情况下，流形分析也可以揭示神经群体活动中的结构。例如，在睡眠期间，由于没有可以参考的行为变量，无法估计单个细胞的调谐曲线。然而，流形分析表明，头部方向细胞和网格细胞在睡眠期间表现出与清醒时相同的流形，这表明它们源于解剖学连接性。同样，流形分析通过证明该区域的神经反应形成环状流形，揭示了斑马鱼幼体前脑干中的头部方向回路。由于鱼被固定头部以便进行体积钙成像，无法计算单个细胞对头部方向的调谐。此外，无监督的流形发现方法可以揭示超出外部物理变量的广泛任务知识的神经表征。在执行决策任务的啮齿动物海马体中，神经群体活动被很好地描述为一个低维流形，其中空间位置和抽象变量（如累积证据）都被有序编码。因此，形成的流形构成了任务的联合认知地图，其中一些维度反映了超出测量行为变量的信息。尽管已知海马体中单个位置细胞的活动在重复试验中会有显著变化，但流形分析表明，这种变异性可能是由于神经轨迹在流形上采取了不同的路径，并可能反映了内部认知过程的运作。因此，流形分析提供了超越调谐曲线方法所能实现的科学洞见。

环面流形的回路机制

连续吸引子模型与头部方向（HD）系统类似，连续吸引子模型提供了一种候选的回路机制，可以支持网格细胞中用于路径整合的环面流形和动力学。这些模型是将一维环形吸引子模型直接扩展到二维的结果。在网格细胞的二维连续吸引子网络模型中，细胞在二维环面上空间排列，细胞之间的循环兴奋性连接强度随着它们之间距离的增加而减小。在这些网络中，单个或多个活动凸起自发形成，其空间模式对应于群体中共激活网格细胞的位置。这种活动模式会在二维网络中移动，根据自运动输入通过路径整合更新空间位置的表征。活动凸起的移动是由网格细胞之间的局部非对称连接以及额外的二维细胞层引起的，这些细胞层表示速度和位置的组合，类似于头部方向模型中的旋转细胞层。网格放电模式也可以出现在前馈模型中，其中空间选择性由外部输入继承，但这种机制与环面流形在不同环境和行为状态下的刚性不一致。相比之下，吸引子模型中的空间排列连接性自然导致了一个不会随输入变化而改变的刚性流形结构。

在包含周期性边界条件（即二维网络一边界的神经元连接到另一边界的神经元，从而形成一个环面）或非周期性边界条件的连续吸引子模型中都可以出现环面流形，但哪种条件适用于网格细胞系统尚不清楚。与果蝇头部方向系统不同，支持网格细胞群体活动中环面流形的解剖学连接性仍然未知，这一研究受到缺乏简单地形图以及目前哺乳动物中可用的回路解析工具较为有限的阻碍。在缺乏直接连接性测量的情况下，可以通过结合稀疏神经记录和全局扰动策略的实验来评估替代回路模型的预测。特别是，对神经元时间常数或神经元间循环抑制增益的扰动对候选模型中细胞对的空间调谐关系（以及流形）具有可预测的影响，这些影响可以通过少量神经元检测到。因此，皮层冷却以改变时间常数以及药物输注以改变循环抑制增益是两种可行的实验操作，原则上可以在未来的研究中用于测试网格细胞的替代回路模型。

复杂网络中的涌现回路机制为了帮助我们理解缺乏简单地形图的哺乳动物导航系统中回路结构与神经动力学之间的联系，我们可以转向路径整合的人工递归神经网络（RNN）模型，其中连接性并非按地形图排列。RNN 可以通过优化循环连接参数来训练执行路径整合。在这些网络中，可以涌现出类似于生物 HD 细胞和网格细胞形成的表征。在上述手工设计的吸引子模型中，环形或环面响应流形分别来自在一维或二维空间中排列的连接性。相比之下，RNN 单元并未排列在任何空间中，环形和环面流形在没有神经反应地形组织的情况下存在（正如啮齿动物导航回路的情况）。经过训练的 RNN 连接性看起来复杂，其生成精确组织的神经反应的机制并不显而易见。揭示 RNN 连接性中路径整合的机制需要分析方法，这些方法根据神经元的功能特性将它们在空间中排列。这些分析揭示了 RNN 连接性中的隐藏结构，该结构与手工设计的吸引子模型中用于路径整合的机制相匹配。在手工设计的模型和 RNN 中，精确组织的空间反应都来源于类似的低维连接性结构；然而，在 RNN 中，这种结构叠加在随机连接性之上，因此在单个单元的连接性中并不明显。这意味着，如果没有理论模型提供的先验直觉，发现这种低维连接性结构将极其困难。因此，这个例子展示了一个更普遍的观点：虽然测量相同神经元的活动和解剖学连接性可以实现单细胞分辨率下对假设回路机制的直接测试，但在缺乏理论模型指导的情况下，从高维异质数据中发现新机制并没有通用的路径。因此，理论对于从活动和连接性的同步测量中阐明回路机制至关重要。

具有混合选择性的回路*

与导航系统相比，在支持认知功能（如工作记忆或决策）的高级皮层区域中，神经流形与回路连接性之间的关系更加难以捉摸。用于研究动物实验中认知功能的任务通常具有简单的拓扑结构（见方框 1），类似于空间导航任务。例如，一个常见的视觉空间工作记忆任务要求动物记住屏幕上围绕圆周的某个特定角度的位置。所记忆的角度是一个一维的圆形变量，就像头部方向一样。同样，在许多决策任务中，任务变量具有简单的分支拓扑结构，其中决策变量的不同值代表不同的选择。然而，与导航回路中的神经元不同，皮层神经元在这些任务中表现出更复杂和异质的反应，其与神经计算和回路连接性的联系并不明显。

认知任务的经典回路模型

早期使用单细胞记录的研究集中于与任务结构一致的显著且可解释的单神经元调谐特征。例如，在工作记忆的维持阶段，灵长类前额叶皮层（PFC）的一些神经元表现出依赖于刺激的空间调谐的持续活动，为工作记忆提供了重要的神经相关性。类似地，在决策过程中，许多皮层区域中单个神经元的放电率往往会上升或下降，在动物做出不同选择的试验中呈现发散趋势。

这些清晰的单神经元反应特征自然映射到具有简单连接性结构的吸引子网络模型中的活动。环形吸引子模型（与头部方向细胞的环形吸引子模型具有相同的连接性）捕捉到了在空间工作记忆任务中观察到的依赖于刺激的持续活动。此外，该模型中的连续吸引子动力学预测了记忆报告的精度与前额叶皮层活动波动之间的关系，以及由精神疾病中回路破坏（如兴奋-抑制平衡改变）引起的记忆缺陷。与决策相关的斜坡活动出现在离散吸引子模型中。这些网络包括若干组兴奋性神经元，每组对应一个选择，组内循环兴奋较强，而组间较弱。这些网络中的抑制性神经元介导兴奋性群体之间的“赢家通吃”竞争，使得在接收到刺激时，一组神经元提高其放电率以表征决策结果。离散吸引子模型预测了在啮齿动物中进行神经活动光遗传扰动时斜坡活动和决策行为的变化。

认知任务的流形

最近的大规模记录揭示了高级皮层区域中单神经元反应的丰富复杂性和异质性，并表明上述简单且可解释的调谐是罕见的例外。只有相对较小比例（5-10%）的前额叶皮层（PFC）神经元在工作记忆期间表现出严格的持续性活动，其他所有神经元都表现出复杂的时序变化。在涉及多个变量相互作用的任务中，例如上下文依赖的决策任务，前额叶皮层神经元的反应更加令人困惑。单个神经元表现出混合选择性，对多个任务变量的组合作出反应，这些变量的编码分布在整个神经群体中并随时间变化。这种分布式混合选择性（见方框 1）与经典吸引子模型不符，因为在经典吸引子模型中，神经元从集群化或空间组织化的连接性结构中继承同质的调谐特性。因此，随之而来的问题是如何理解具有分布式混合选择性的网络中的神经计算。

流形分析通过寻找在群体状态空间中任务变量的低维表示来解决这一问题，这些表示在单个神经元的异质性反应中并不明显。为了识别神经反应数据中的流形结构，许多降维方法将异质性反应建模为少数潜在变量的线性组合，从而提取出群体状态空间中的一个低维子空间，在这个子空间中可以观察到与任务相关的动态过程。在这个低维子空间中发现的流形结构通常与任务变量的拓扑结构相一致。例如，在上述的空间工作记忆任务中，高维的前额叶皮层群体活动包含一个低维子空间，在这个子空间中，刺激表征在时间上保持稳定，并且排列在一个代表记忆位置的圆圈上（图3b）。群体活动随时间的变化发生在正交子空间中，因此不会干扰稳定的记忆表征。在决策任务中，神经群体活动的低维投影揭示出在每个决策点发散的分支轨迹（图3c）。

流形分析已经在许多皮层区域和认知任务中发现了与任务变量拓扑结构相镜像的流形。在通过优化循环连接参数训练以执行认知任务的循环神经网络（RNNs）中，也出现了与大脑记录中观察到的单个神经元的异质性在定性上相似的流形（框2）。这些发现促使人们提出假设，即通过流形上的动态过程进行计算可能是大脑中异质性神经反应组织的一个普遍原则。此外，有人还提出，在具有分布式混合选择性的系统中，理解在连接和电路水平上的计算可能是不必要的，甚至是难以解决的。这种强烈的主张是否合理？或者，尽管存在单个细胞的异质性，流形和电路的视角是否可以调和？

将流形与连接性联系起来

低秩递归神经网络（RNN）通过设计非线性高维RNN，可以在低维流形上的动力学由低维连接性产生的前提下，协调流形和回路视角（见方框3）。在这些RNN中，连接性被构建成低秩的。秩一连接性是两个长度为N的高维向量m和n的外积（其中N是高维网络中的神经元数量）。在这种连接性结构下，当外部输入与n对齐时，网络动力学被限制在由向量m和n所张成的神经活动空间的二维子空间中。此外，沿方向n的活动会驱动沿方向m的活动，从而为实现计算提供了基础。通过从多个秩一项组合出低秩连接性（见方框3），可以构建出在神经活动空间中跨越几个方向的流形上流动动力学的RNN，这些RNN被设计用于解决各种认知任务。然而，需要注意的是，尽管低秩RNN可以被设计来解决某些任务，但这并不一定意味着大脑网络使用这种特定的连接性结构来解决相同的任务。低秩解只是众多候选机制之一，目前尚不清楚低维连接性是否是其他异质网络（如任务优化的RNN或大脑）中流形的基础。此外，尚不清楚低秩RNN是否利用了类似于经典回路模型的机制，还是实现了高维非线性系统中涌现的全新解决方案。

异质网络中的潜在回路通过对低秩线性动力系统的考察，我们可以开始更好地理解大型递归网络中的低秩连接性与少数群体通过兴奋和抑制相互作用的低维回路之间的联系。线性动力系统为非线性大脑动力学提供了一个数学上易于处理的近似。在一个具有由少量正交向量q(i)组成的低秩连接性的高维线性网络中，动力学被限制在这些向量所张成的低维子空间中（见方框4）。每个向量q(i)指定高维状态空间中的一个方向。这些向量作为列组装到正交矩阵Q中，定义了动力学展开的低维子空间。从数学上看，这些动力学对应于一个低维动力系统的高维嵌入，其中循环连接性捕捉了沿流形方向q(i)之间的因果相互作用。因此，这个低维动力系统潜在于高维网络中，我们称其为潜在回路。嵌入矩阵Q提供了潜在回路与高维网络之间的映射，使得潜在节点i映射到方向q(i)。两个潜在节点之间的连接映射到由流形上两个相应方向的外积给出的分布式连接模式。这种映射使我们能够将低维回路中的活动和连接性扰动翻译到高维网络中，从而使因果测试回路机制成为可能。因此，在线性网络中，我们可以通过一种约束流形上动力学的潜在回路结构，正式地将流形和回路视角联系起来。

从这种线性系统中获得的直觉在多大程度上可以延伸到非线性递归网络（如RNN或大脑）？最近的一篇预印本论文开发了一种方法，通过一个模型拟合高维神经反应，其中这些反应被看作是由非线性潜在回路生成的低维动力学的嵌入。使用这种方法，可以从神经反应中同时推断出潜在回路的连接性和嵌入矩阵，这使得它同样适用于RNN或大脑生成的活动。然而，一般来说，尚不清楚一个低维回路是否能够令人满意地解释高维网络的反应。如果在高维系统中出现的认知任务解决方案与小回路中的操作方案在性质上不同，那么低维回路模型应该无法充分解释大系统的任务相关动力学。然而，如果大系统的动力学能够被低维回路模型准确预测，那么这表明低维回路机制可能潜在于高维系统中。将这种方法应用于优化执行认知任务的RNN，揭示了这些网络中的低维回路结构，并通过模式化的RNN活动和连接性扰动验证了这一发现。未来的工作需要确定在什么条件下这种低维连接性构成了异质神经反应中流形结构的基础。

这种潜在回路方法类似于用潜在线性动力系统拟合神经反应的方法，但它结合了生物学上合理的非线性和任务相关的输入与输出，因此提供了支持认知任务执行的动力学的可解释模型。其他方法通过将RNN模型拟合到神经反应数据来估计完整的高维RNN连接性。然而，完整的高维连接性并不受低维神经轨迹的唯一约束，且不易于解释。相比之下，潜在回路方法仅推断生成任务相关动力学的低维连接性结构，并且可以通过低维神经反应得到充分约束。潜在回路框架还通过引入“回路机制可能分布在异质神经群体中”的概念，在其他拟合神经回路模型到神经反应数据的方法之上提供了概念上的进步。

分离表示与回路机制从神经反应数据中识别任务流形需要降维以将高维活动投影到低维子空间中。由此产生的低维表示并非唯一，而是取决于所选的降维方法。直观上看，存在无限多种方式将高维数据投影到低维子空间，每次投影都会产生对数据流形的不同视角。例如，主成分分析寻找能够解释反应数据中最大方差的投影，而不管这种方差是否与任务执行相关。相比之下，目标导向的降维方法旨在识别神经群体活动中的任务相关维度，通常通过搜索任务变量的纯（分离）表示来实现。分离方法在神经群体状态空间中找到与每个任务变量相关的方向，从而使得任务变量的表示不相互作用，并在正交维度中分离。分离任务变量的目标与神经回路模型提供的机制视角形成对比，在回路模型中，代表任务变量的节点通过循环连接性相互作用。这些交互至关重要，因为它们实现了完成任务所需的计算。因此，分离方法和包含机制约束的降维可以从相同的神经反应中推断出不同的任务流形。事实上，基于回归的降维和潜在回路模型方法在上下文依赖决策的RNN模型中对无关刺激的表示得出了矛盾的结论，但只有潜在回路模型识别的表示通过因果扰动得到了验证。这些结果因此突显了在回路机制的背景下解释神经表示的重要性。

混合选择性回路的展望

上述近期的理论工作表明，流形上异质神经反应的组织源于回路中的低维连接性结构。这些理论见解为未来实验中测试回路-流形对应关系开辟了新的可能性。特别是，利用从神经活动数据推断潜在回路的方法，可以生成关于神经元如何相互作用以产生行为的具体机制假设。实验可以通过验证潜在回路模型预测的神经活动和连接性模式化扰动对行为的影响来测试这些因果关系。随着光遗传刺激技术的进步，在行为动物中进行模式化活动扰动变得越来越可行。尽管模式化连接性扰动在实验上仍难以实现，但神经记录结合详细的连接性重建可以验证理论预测的回路-流形关系。很可能解剖结构比最小回路模型预测的更为复杂，并且不同的细胞类型可能发挥特定的功能作用，正如果蝇头部方向系统中所见。这些解剖学发现将推动理论模型的改进，以巩固神经流形与回路之间的关系。

结论与展望

过去十年中，我们对认知计算如何从神经群体的集体动力学中涌现的理解取得了显著进展。神经流形引领了许多突破，促使研究焦点从单个神经元转向神经群体。神经流形优雅地压缩了单神经元反应令人望而生畏的复杂性和异质性，揭示了在群体层面上通常与行为任务计算框架相关的可解释低维结构。在低维流形上描述神经计算的成功激发了这样一种观点：流形是解释认知的必要且充分的构建模块。在其极端形式下，这种观点认为理解连接性和回路层面的认知功能是不必要的，甚至可能是不可能的。

我们在此综述的工作支持了一种替代观点，即流形和回路的认知方法是不可分割的。任务变量在低维神经流形上的表征反映了认知任务变量的拓扑结构，并且在许多情况下，流形源于回路中的低维连接性结构。在导航系统中，单神经元反应的规律性和简单流形几何结构自然暗示了底层的连接性结构，并构成了理论回路模型的基础。对整个回路中所有神经元的活动和连接性的测量为这些模型提供了直接的检验，并完全验证了果蝇导航系统的环形吸引子模型。理论模型提供的直觉对于从活动和连接性的同步测量中识别回路机制至关重要。在哺乳动物新皮层中，单神经元反应的多样性掩盖了其与底层连接性的联系。然而，神经反应在低维流形上的组织可以与生成神经活动空间中流形的低维连接性结构相关联。这种关系在RNN中得到了直接验证，未来的工作可以在生物数据中对其进行测试。

与经典回路模型类似，神经流形和回路机制在具有分布式混合选择性的系统中交织在一起。然而，这种系统中的回路机制并不存在于神经元对之间的特定连接中，而是作为一种低维连接性结构，使一个分布式活动模式能够影响另一个模式。这些活动模式定义了低维流形，而低维连接性结构实现了该流形上不同维度之间的因果交互。

为什么我们应该寻找回路结构，而不满足于将神经计算描述为流形上的动力学？如果没有与底层回路机制的联系，神经流形仅提供了群体动力学的抽象统计描述。因此，从数据中发现的动力学对统计方法的细微差别非常敏感。不同方法有时会得出看似矛盾的假设，而没有明确的路径去证伪它们。相比之下，回路机制捕捉了神经元之间的因果交互，并为扰动实验生成可测试的预测，从而提供了一种在合理回路中识别准确模型的客观方法。对认知背后的神经回路的机制理解将为我们提供与这些回路交互的新机会，并治疗精神障碍。因此，神经流形并非最终目标，而是连接实验与理论建模的桥梁，我们需要它来识别驱动行为的神经动力学背后的回路机制。

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