Cell Rep Med丨张辰宇/王欢/毕洪凯/凌虹报道超级细菌治疗新策略

近日，南京大学张辰宇、王欢，联合南京医科大学/海南医科大学毕洪凯和哈尔滨医科大学凌虹，以及第一作者江苏大学王琛，在Cell Reports Medicine在线发表题为siRNA-AGO2 complex inhibits bacterial gene translation: A promising therapeutic strategy for superbug infection的研究论文，该研究揭示外泌体siRNA-AGO2复合物通过翻译抑制的方式沉默耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的耐药基因，从而提高抗生素对MRSA感染小鼠的疗效。这一发现为超级细菌感染提供了新的治疗策略。

超级细菌感染是全球公共卫生面临的紧迫威胁。新型抗菌药物的研发速度远远赶不上耐药细菌产生的速度，急需新型治疗策略。在转录水平上操控细菌基因，例如沉默其耐药基因，是应对耐药菌感染的一种潜在策略。然而，由于细菌缺乏RNA干扰（RNAi）工作元件，即RNA诱导沉默复合物（RISC），siRNA尚未被用于调控细菌基因。此外，目前还没有办法将siRNA体内递送至细菌。在这项研究中，作者证明了外泌体可以作为递送载体，将AGO2结合的siRNA导入细菌内，从而下调与 siRNA序列互补的mRNA的表达。

下文将重点介绍这些研究结果的科学意义：

（1）外泌体siRNA以AGO2依赖的方式抑制细菌基因翻译。

尽管原核生物中不存在siRNA机制，本研究证明外泌体siRNA可高效递送至细菌中并沉默细菌靶基因。外泌体Argonaute 2（AGO2）蛋白与siRNA形成复合物，这对细菌中siRNA介导的基因沉默十分重要。尽管递送的siRNA被设计为与细菌mRNA具有完全序列互补性，但靶蛋白的下调是在翻译水平上实现的，而非哺乳动物系统中所预期的影响mRNA稳定性。

（2）外泌体siRNA将MRSA转变为抗生素敏感菌。

外泌体siMecA（靶向mecA基因的siRNA）能够下调编码青霉素结合蛋白2a（PBP2a）的mecA基因，而PBP2a蛋白正是MRSA耐药表型的核心所在。体外和体内（MRSA感染小鼠）数据均表明，通过外泌体递送的siRNA-AGO2复合物降低PBP2a水平，可将MRSA转变为对甲氧西林敏感的细菌。

（3）临床应用价值：体内自组装siRNA可以有效保护小鼠免受致命细菌感染。

本研究利用实验室前期开发的新一代siRNA递送系统，通过向小鼠静脉注射siRNA表达质粒，作者证明小鼠肝脏能够高效地产生装载有siRNA-AGO2的外泌体（siMecA-Exo），这些体内自组装的外泌体siRNA可以递送至MRSA并靶向调控耐药基因，配合抗生素治疗，有效地保护了小鼠免受致命感染。本研究成功实现了siRNA体内递送至细菌，为靶向人体的多重耐药细菌感染提供了新方法。有望应用于临床重症医学科ICU耐药菌的治疗。

（4）外泌体介导的小RNA-AGO2递送以及细菌基因沉默是哺乳动物细胞在体内调节互作细菌的一种潜在途径。

小鼠肝脏产生的siMecA-Exo治疗MRSA感染证明了这一点。另外，作者还发现外泌体介导的RNAi可以在序列不完全匹配的情况下发挥作用。因此，具有多个细菌靶点且碱基配对不完全的外泌体miRNA很可能以与外泌体siRNA相同的方式调控细菌基因。令人感兴趣的是，哺乳动物宿主在生理条件下利用外泌体将具有生物学功能的分子递送至微生物组以实现种间交流和调节的可能性。

https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(25)00070-9

制版人：十一

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