JCI | 翁建平团队揭示MICU1调控线粒体钙稳态与动脉粥样硬化的作用及机制

动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）是导致全球人类死亡的主要疾病。血管炎症不仅是ASCVD病理进程的早期独立风险因素，更是贯穿斑块形成、破裂及血栓形成的重要驱动因素。靶向血管炎症可降低高危人群的心血管事件发生率，在传统降脂疗法的基础上进一步降低心血管疾病的残余风险。作为血管炎症的起始因素与核心调控者，内皮细胞在炎症介质激活下会驱动循环系统中的炎性细胞向动脉壁浸润。因此，维持内皮细胞稳态有望成为干预血管炎症和ASCVD的有效策略。线粒体钙稳态是维持细胞能量代谢和生存的关键调节机制。精准调控线粒体钙稳态有望为多种疾病（包括心脑血管疾病）的干预提供新方向。MICU1是线粒体钙单向转运体（MCU）复合物的关键调控亚基，通过感知胞质钙浓度动态调节线粒体钙摄取，维持钙稳态与能量代谢平衡。然而，MICU1是否通过调节线粒体钙稳态进而影响ASCVD尚未见报道。

2025年04月01日，中国科学技术大学生命科学与医学部翁建平教授团队在Journal of Clinical Investigation杂志发表了题为

Endothelial MICU1 protects against vascular inflammation and atherosclerosis by inhibiting mitochondrial calcium uptake

首先，研究人员通过转录组测序发现，内皮细胞沉默MICU1可以显著增加内皮细胞炎症反应，并且通过进一步的细胞实验验证了MICU1对内皮细胞炎症的调控作用，即沉默MICU1促进炎症反应，过表达MICU1抑制炎症反应。

接下来，动物实验部分，研究人员采用了MICU1内皮特异性敲除小鼠、内皮特异性过表达小鼠构建动脉粥样硬化模型，探究MICU1在其中的作用。结果显示，MICU1内皮特异性敲除显著增加了小鼠全血管及主动脉窦处斑块面积，促进血管炎症反应；MICU1内皮特异性过表达减少小鼠全血管及主动脉窦处斑块面积，抑制血管炎症反应。以上实验结果表明，MICU1在动脉粥样硬化发生发展中发挥了重要的血管保护作用。

机制研究发现，MICU1通过调控线粒体钙摄取进而影响线粒体氧化应激水平。下调MICU1导致线粒体钙超载，使SIRT3表达降低，SOD2去乙酰化受到抑制，引起线粒体ROS累积，进而促进血管炎症反应。

临床生物标本研究显示，在人类动脉粥样硬化斑块区域，MICU1的表达水平显著降低。尤为重要的是，基于大型人群遗传数据的孟德尔随机化分析揭示，MICU1表达水平的增加与冠状动脉疾病（CAD）风险降低呈现负相关，同时也减少了接受冠状动脉旁路移植术（CABG）等血运重建治疗的风险。这一发现从遗传学角度进一步佐证了MICU1对ASCVD的潜在保护作用。

综上，本研究揭示了MICU1通过调控线粒体钙稳态进而影响血管炎症反应和动脉粥样硬化进程，尤其，从大型人群遗传数据分析上明确了MICU1与ASCVD呈现负相关，为防治动脉粥样硬化提供了新的策略。

MICU1通过维持钙稳态缓解内皮细胞炎症与动脉粥样硬化的机制图解

中国科学技术大学生命科学与医学部翁建平教授与徐索文研究员为本论文的共同通讯作者。中国科学技术大学生命科学与医学部博士后孙璐和安徽医科大学公共卫生学院冷瑞雪副教授为该论文的共同第一作者。复旦大学附属中山医院葛均波院士，美国弗吉尼亚州大学Clint L. Miller教授，波兰罗兹医科大学Maciej Banach教授，英国伦敦玛丽女王大学Paul C Evans教授，苏黎世大学医院Jaroslav Pelisek教授，苏黎世大学Giovanni G Camici教授，美国罗切斯特大学Bradford C. Berk教授，德国马普心肺研究所Stefan Offermanns院士，贝勒医学院Yuqing Huo教授，香港城市大学黄聿教授、王力教授，广州医科大学徐一鸣教授等均对本课题给予了重要帮助。

https://www.jci.org/articles/view/181928

制版人： 十一

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