百亿基因疗法生死存亡之际

一枚320万美元的基因疗法针剂，一场16岁生命的骤然陨落，一次全球基因治疗领域的剧烈震荡。当Elevidys的死亡病例如惊雷般炸响，基因疗法的安全性与疗效不确定性再次被推至聚光灯下。这不仅是Sarepta公司的至暗时刻，更是整个基因治疗行业必须直面的生死拷问。

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曾经的希望之光

基因疗法自诞生之初，便被寄予了厚望——从基因、从人体的“最根本”开始，治疗疾病。

多么丰满的理想，多么高深的概念！现代医学解决不了人从基因中带着的疾病，那么，我们便从基因入手，直接修改基因，创造逆转疾病的机会！

杜氏肌营养不良症（DMD）便是那类从基因中带着的疾病之一。

作为一种极为严重的X染色体隐性遗传疾病，DMD患者因抗肌萎缩蛋白基因的突变，导致肌肉逐渐退化，多数会在20岁前因呼吸衰竭而夭折。传统的糖皮质激素治疗虽能一定程度上延缓病情，但副作用显著，无法从根本上改变患者的命运。而基因疗法的横空出世，让人们看到了攻克DMD的希望。

Elevidys作为全球首个获批用于治疗DMD的基因疗法，于2023年6月获得美国FDA加速批准上市，并于同年8月正式上市销售。

这一批准应是基因疗法发展史上的里程碑，标志着医学界在对抗遗传疾病方面迈出了关键一步。

Elevidys通过腺相关病毒载体（AAV），将编码抗肌萎缩蛋白变体的基因精准递送至肌细胞，使人体能够合成截短形式的抗肌萎缩蛋白，从而有望阻碍疾病的进展，为DMD患者带来了新的生机。

Sarepta Therapeutics（以下简称“Sarepta”）在第43届摩根大通医疗健康年会（JMP）上公布了其2024年第四季度和全年业绩的初步数据，凭借Elevidys，Sarepta在2024年第四季度实现了3.842亿美元的产品净收入。

加上其2023年上市后的4个月以及2024年前三个季度的产品净收入，Sarepta已狂揽10亿美元有余。

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血色警示

但是，此次 16 岁患者的死亡事件，无情地将基因疗法的安全性问题推至聚光灯下。

Elevidys本就在获批上市之前的Ⅲ期试验中备受争议：

在Ⅲ期临床试验EMBARK中，Elevidys未达到主要终点——运动功能量表NSAA（北极星动态评估）评分的显著改善。接受Elevidys治疗的患者NSAA评分相对于基线仅增加了2.6分，而接受安慰剂的患者增加了1.9分，两组间差异无统计学意义，p值为0.24。这意味着在关键的运动功能改善方面，Elevidys并未展现出足够的疗效。

虽然次要终点如站立时间（TTR）、10米步行时间（10MWR）等显示了一定的改善，但这些改善不足以掩盖主要终点的失败。

即便最终的结果是通过，但在当时，FDA的讨论会上，Elevidys的优势并不明显—专家委员会的正反票为8:6，专业人士对于Elevidys的疗效和批准也存在着较大分歧，获批更多可能是基于“未满足医疗需求”的无奈妥协。

此次死亡更是让其安全性陷入前所未有的质疑漩涡。

Elevidys是一种基于腺相关病毒（AAV）载体的基因疗法。而腺相关病毒载体（AAV）作为基因疗法中的关键 “运输工具”，一直以来都存在着一些 “先天缺陷”。

AAV载体在体内天然地倾向于分布到肝脏，尽管Elevidys选用AAVrh74以降低中枢神经暴露风险，但肝脏仍是主要富集器官之一。病毒载体会在肝细胞中大量蓄积，此时即可引发免疫反应或直接细胞毒性，导致肝损伤。

另一方面，该死亡病例近期感染了巨细胞病毒（CMV），这种病毒可侵袭并损伤肝脏，导致巨细胞病毒肝炎。患者体内预先存在的CMV感染导致免疫系统处于激活状态，可能进一步加剧了AAV载体触发的炎症反应，双重因素叠加，造成为这场悲剧。

事实上，Elevidys的处方信息中就明确指出过，该药物可能导致急性严重肝损伤，并强调对于既往存在肝功能损害或慢性肝炎病毒感染的患者，应谨慎考虑使用Elevidys，因为这些患者发生急性严重肝损伤的风险可能会增加，但显然，Sarepta公司未料到会有患者发展至如此严重的地步。

据 Sarepta 公司披露，该患者在接受 Elevidys 治疗后出现了急性肝功能衰竭，尽管公司声称这不是一个新的安全信号，且 Elevidys 的获益风险仍然是积极的，但这一死亡案例无疑是对基因疗法安全性承诺的沉重打击。

而这也并非是基因疗法首次遭遇安全性危机。此前，辉瑞公司针对DMD的AAV9基因疗法PF-06939926的Ⅲ期临床CIFFREO失败，该疗法曾造成两名患者死亡；诺华的Zolgensma也报告过两名儿童在接受治疗后因急性肝功能衰竭而死亡。

这些案例如同警钟长鸣，警示着基因疗法在安全性方面仍存在巨大的隐患，亟待解决。

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破局之路

基因疗法的破局之路正以技术革新、模式创新与生态重构为核心展开，在安全性与疗效的平衡中寻求突围。

安全性改进

基因疗法的安全性改进是一场多维度的技术革新，其核心在于解决病毒载体与宿主免疫系统之间的冲突。

AAV载体的天然肝嗜性可能导致全身注射后的肝损伤风险，而病毒衣壳的免疫原性则会引发中和抗体与T细胞的攻击，进而削弱治疗效果。

为突破这一困境，科研人员可以采取多管齐下的策略：

一方面通过CRISPR技术改造AAV衣壳，选择非常见血清型AAV，或是对衣壳进行聚乙二醇包裹、添加免疫逃避肽，有效降低了其免疫原性；

在给药路径上，针对视网膜疾病等特定场景，采用眼内注射等局部给药方式，减少载体在全身循环中的暴露，从而规避了强烈的免疫反应。

疗效提升

在疗效提升方面，基因疗法正经历着从粗放式到精准化的转变。基因编辑技术的升级，如第三代CRISPR系统（Cas9-HF1）及Prime Editing等新型工具的应用，显著提高了编辑精度，降低了脱靶风险。

以Vertex制药公司为例，其利用CRISPR-Cas9技术治疗β地中海贫血和镰状细胞贫血患者，成功提升了患者的血红蛋白水平。递送系统的创新同样关键，非病毒载体如脂质纳米颗粒（LNP）以及组织特异性AAV变体的开发，实现了基因药物的精准递送，不仅降低了免疫原性，还提高了转染效率。

个性化治疗设计则基于单细胞测序和表观基因组分析，为患者量身定制基因表达调控方案，如针对脊髓性肌萎缩症（SMA）患者，根据其基因型设计个性化的治疗方案。

此外，AI辅助优化技术，如运用AlphaFold3等深度学习模型预测最佳编辑位点，优化sgRNA设计，进一步提升了基因编辑的效果和治疗成功率。

监管政策优化

监管政策的优化为基因疗法的发展提供了制度保障。为了平衡患者的迫切需求与科学证据的严谨性，监管部门推出了加速审批机制，如FDA的RMAT（再生医学先进疗法）认定，显著缩短了临床急需疗法的上市周期。诺华的SMA基因疗法OAV101注射液曾拟纳入突破性疗法，正是这一机制加速审批进程的典型案例。也许目前这一机制还有不够完善的地方，但有一才有二，以此为基础，在加速审批机制中增添更严格的安全性验证环节也未尝不可。

另外，建立全生命周期监测体系，要求基因治疗产品上市后继续提交长期随访数据，动态评估疗效衰减与潜在风险，可帮助确保治疗的安全性。

在成本控制方面，通过模块化载体生产和自动化封闭系统（如CliniMACS Prodigy），降低了基因治疗产品的制造成本，使得更多患者能够负担得起这一前沿疗法。

写在文末

基因疗法的生死存亡之际，也是行业蜕变的契机。Elevidys的悲剧，不应成为基因疗法的墓志铭，而应化作推动技术进步的号角，它所面对的困境无非是人类与技术局限性的博弈，唯有将敬畏之心融入每一碱基的编辑，才能在生命科学的峭壁上凿出希望之路。

* 文章内容仅供参考，不构成任何建议

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