上海
不觉间，ITP“严选”已经走过了21个年头，这些年雷帕霉素一骑绝尘赚足了眼球、阿卡波糖低调中稳扎稳打、就连“老戏骨”阿司匹林也在抗衰舞台上焕发了第二春……但仔细一瞧，这些家伙要不带点“性别歧视”，要不喜欢“曲线救命”（不直接针对衰老的重要标志物，而通过调节发育和生长等相关通路来延寿），一视同仁且精准狙击衰老的，还真不多。
不过最近，哈佛医学院知名学者Vadim N. Gladyshev教授团队在《Aging Cell》上发表研究表明，新型药物线粒体靶向治疗肽（ELAM）没准能在衰老领域闯出一片天，在某些方面它能比前辈们做得更好。你敢信？基于它，研究者甚至发现了衰老时钟可能“翻车”的证据[1]！
在开始之前，派派还想和大家浅浅剧透一波，在今年9月即将开幕的时光派第六届衰老干预论坛上，本文通讯作者，哈佛医学院教授兼美国国家科学院院士Vadim N. Gladyshev教授也将莅临现场，届时，诚邀各位与派派一同聆听这位抗衰大拿的精彩见解！
线粒体靶向治疗肽，超低调的
兼职抗衰的药物很多，今天研究中的药物——线粒体靶向治疗肽（Elamipretide，以下简称ELAM），绝对有抗衰黑马的潜质，且听派派细细道来。
在本研究之前，ELAM最早由康奈尔大学的Hazel Szeto教授在实验中偶然发现。
一次实验中，Dr. Szeto教授发现用荧光标记的ELAM在游入细胞膜内后，意外地显示出了对线粒体内膜的特异性靶向性。要知道，在此前与多种jb相关的线粒体膜是难以通过常规方法标记或靶向的，这也暗示ELAM的命运注定不会太平凡。
图注：Dr. Szeto教授与研究生在实验室中（最右为Dr. Szeto教授）（左）；ELAM化学式（右）
由于能穿透细胞膜，特异性地与线粒体内膜上的心磷脂（线粒体内膜标志物）可逆结合，发挥减少活性氧，稳定线粒体内膜以及改善线粒体功能的作用，ELAM在多种线粒体jb（如Barth综合征[2]、原发性线粒体肌病[3]、心肌梗死[4]）中备受青睐，临床安全性良好。
图注：Barth综合征是一种罕见的隐性遗传病，由TAZ基因突变引发心磷脂重建障碍，导致线粒体功能异常，常于婴儿期发病
知道为啥称ELAM黑马了吧！线粒体功能障碍，是典型的衰老标志物之一，而ELAM能做到直接靶向线粒体内膜，光这点就比那些通过改善发育和/或生长相关通路的信号传导来“曲线救命”的老前辈们精准多了！
ELAM抗衰，大有可为
光说不实践假把式，接下来，研究者以能不能改善肌肉和心脏衰老（与线粒体功能障碍密切相关）为“考卷”，在动物模型中探了ELAM的虚实。
研究以4-5月龄年轻小鼠和23-24月龄老年小鼠（雄性和雌性，C57BL/6J品系）为对象，在基线时先给这些小鼠们做了“体检”，测量了其虚弱程度、肌肉力量和心脏功能。随后，给予小鼠ELAM（3 mg/kg/天）或等渗生理盐水（即对照组为0.9%的氯化钠溶液，其渗透压与细胞外液相同，不会影响小鼠细胞的正常状态）治疗8周，并进行了治疗后相关测量和检测。
图注：实验流程示意图（植入泵是一种可以植入动物体内的小型装置，可以连续或定时的释放药物）
整个实验下来，ELAM的抗衰实力可见一斑：
No.1
老年虚弱，止步！
研究发现，在基线时，老年小鼠的虚弱指数明显高于年轻小鼠，而且老年雌性的虚弱情况更为严重。在8周ELAM治疗期内，未接受治疗的老年小鼠虚弱程度增加，而接受治疗组的虚弱加重情况被抑制。由此来看，ELAM能减轻老年小鼠虚弱程度的进展
图注：基线时小鼠的虚弱情况及ELAM治疗前后老年小鼠的虚弱表现
No.2
心力“憔悴”？ELAM来减负
随着年龄增长，老年雄性和雌性小鼠的心脏功能都出现了下降，表现为心脏泵血效率降低、心脏收缩力受损及心脏肥大等，而ELAM治疗能通过改善心脏收缩功能，部分逆转上述与年龄相关的心脏功能障碍问题
图注：随年龄增长，老年小鼠的心脏功能下降显著（左）；ELAM治疗后心脏功能指标改善（右）（PS：射血分数反映泵血效率，全局纵向应变反映心脏纵向收缩能力）
No.3
骨骼肌，也分得一杯羹
对于骨骼肌，ELAM也表现出了一定的治疗效果。
老年小鼠常表现出肌肉质量下降、肌肉力量损伤、肌肉收缩和放松速度降低等情况。ELAM被发现能减轻老年雌性小鼠在疲劳刺激下的力量损失，改善老年雄性小鼠的肌肉放松速度，对于促进老年肌肉的健康具有重要意义。
图注：老年小鼠在疲劳刺激下肌肉力量下降更明显（左）；ELAM治疗减轻了老年雌性小鼠的肌肉力量损失（右）
初来抗衰界乍到，ELAM就能无“性别歧视“地表现出改善老年虚弱，逆转与年龄相关的心脏和骨骼肌功能下降的实力，不得不说：这位抗衰年轻代，后生可畏！
继续考察ELAM的具体分子机制，研究者发现，尽管ELAM治疗对小鼠心脏和骨骼肌中单个基因表达的影响并不显著，但在通路层面却诱导了对机体有利的积极改变
图注：假如每个基因是一个灯泡，ELAM对单个灯泡亮度的改变不明显，但能引起房间亮度的整体变化（通路层面的改变）
具体来说，ELAM显著上调了在衰老过程中变得不活跃的通路，如氧化磷酸化、线粒体翻译和脂肪酸代谢通路等（与雷帕霉素的抗衰路径有点类似）。其中，线粒体翻译的上调是哺乳动物物种内部和跨物种长寿的共享机制，说明ELAM的确有延寿的潜力。
图注：在富集通路层面，许多与衰老相关生物学通路受到ELAM治疗的影响（纵轴表示不同通路，横轴表示不同的实验条件或样本组）
此外，ELAM还下调了免疫系统相关的通路，如TNF-ɑ（肿瘤坏死因子α）信号传导和干扰素γ反应通路。在衰老时，这些通路往往表现出过度激活状态，导致慢性yan症和组织损伤，而ELAM通过抑制这些通路，降低了慢性yan症的发生。
有意思的是，研究还发现，大名鼎鼎的衰老时钟也有“力不从心”的时候。惯常认为，表型功能的改善通常伴随着衰老生物标志物的积极变化，被干预者可能会在生物学年龄上比之前更年轻。但本研究坦言：未必如此！
研究显示，转录组时钟（基于mRNA水平的变化预测生理年龄）虽然能很快分辨出年轻小鼠和老年小鼠的组织。但当它评估ELAM治疗对小鼠生物年龄的影响时，只在年轻雄性小鼠的心脏中观察到生物学年龄的显著降低，而它对ELAM的其他积极治疗效果竟无反应。
图注：转录组时钟显示，ELAM治疗对不同性别和年龄的小鼠心脏和骨骼肌组织生物学年龄的整体影响并不显著
之后，用两种表观遗传时钟（UniversalClock2和PanTissue Clock）评估ELAM对小鼠DNA甲基化年龄的影响时出现了同样的结果：不管性别和年龄如何，两种时钟均未显示ELAM治疗能降低心脏组织的生物年龄，但ELAM明明表现出了对心脏积极的治疗效果
图注：不同性别小鼠在经过ELAM治疗后，其心脏组织的DNA甲基化年龄的变化
上述现象似乎并不常见，这么来看，身体功能的改善并不一定会反映在生物学年龄上，二者的关系可能需要被重新审视。在未来，衰老时钟可能需要开发出更全面的生物年龄标记，来更精准地评估干预的效果。而对ELAM来说，或许也是一个继续探索的新起点！
本文的通讯作者Vadim N. Gladyshev教授是一位在衰老生物学、线粒体功能和氧化还原生物学领域享有国际声誉的科学家。他被誉为“氧化还原领域的先驱”，并且在探讨线粒体在细胞能量代谢中的关键作用，以及线粒体功能障碍如何引发衰老和jb方面，提出过许多深刻的见解。
Gladyshev教授的研究团队曾开发出了多款表观遗传衰老时钟，为理解衰老的分子机制做出了卓越贡献。而在本篇研究中，他的团队又深刻揭示了生物学年龄与生理功能之间存在的复杂联系，为未来全面评估抗衰干预和开发衰老时钟拓展了新的思路。
2025年9月20-21日，时光派第六届衰老干预论坛将盛大开幕！非常荣幸，Gladyshev教授也将亲临现场发表精彩演讲。如果对他或他的研究感兴趣，欢迎参加本次论坛。届时不仅能与Gladyshev教授面对面交流，还有机会聆听来自全球各地数十位衰老生物学界顶尖学者分享的最新研究成果和前沿见解！
—— TIMEPIE ——
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参考文献
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