上海
2025年3月31日，丹麦哥本哈根大学Jesper Olsen教授团队与中国医学科学院系统医学研究院/苏州系统医学研究所叶子璐研究员团队在Cell杂志在线发表题为Global analysis of protein turnover dynamics in single cells的研究论文。该研究开发了一种名为SC-pSILAC（单细胞脉冲稳定同位素标记）的先进单细胞蛋白质组学技术，首次在单细胞水平实现了蛋白质丰度与周转速率的同步精准测量，为细胞异质性的研究提供了全新的维度与视角。
蛋白质的动态合成与降解（即蛋白质周转）是细胞维持功能与响应环境变化的关键过程。然而，传统的蛋白质组学分析通常基于细胞群体（bulk）水平进行测量，这种方法受限于群体平均效应，无法揭示单个细胞之间存在的显著异质性和动态变化。虽然单细胞蛋白质组学技术近年来取得了显著进步，但由于灵敏度限制，尚无法对单细胞蛋白质的周转速率进行精准解析。为突破这一瓶颈，研究人员在此前自主开发的高通量、高灵敏度单细胞蛋白质组学Chip-Tip技术(详见BioArt报道：)基础上，结合脉冲稳定同位素标记技术（pSILAC），首次实现了单细胞水平的蛋白质周转研究。研究团队分别在10个细胞及单个HeLa细胞中成功实现了超过4,000和3,000种蛋白质的精准鉴定与定量，其中绝大多数蛋白同时具有轻、重稳定同位素标记，首次在单细胞层面精准描绘了蛋白质合成与降解的动态图谱。该技术的成功建立不仅打破了以往单细胞蛋白质组学技术只能测量静态丰度的局限性，还提供了一种全新的视角与工具，帮助研究人员深入解析细胞异质性、细胞功能动态变化以及细胞命运转变的精细机制，为理解疾病发生发展及推动精准医疗研究奠定了重要基础。
SC-pSILAC技术原理及流程
研究团队进一步发现，SC-pSILAC技术可以敏感地捕捉药物处理后单细胞内蛋白质周转的变化模式，揭示出药物特异性作用的蛋白靶点。例如，GSK3抑制剂CHIR99021处理后，β-catenin（CTNB1）蛋白丰度显著升高并伴随降解速度降低，这充分验证了该技术的实用性和精准性。在对人诱导多能干细胞（iPSCs）分化过程中蛋白质动态进行系统分析时，研究人员绘制了超过1,000个单细胞在为期2个月的6个分化阶段的蛋白质组周转速率变化图谱。研究发现，蛋白质周转速率能更敏感地揭示不同细胞类型的功能特征，例如核心组蛋白周转速率可清晰区分细胞的分裂状态，这在传统的单细胞组学中无法实现。此外，组蛋白和细胞周期相关蛋白的丰度不随细胞大小而增加，而细胞骨架蛋白则表现出正相关，这提示蛋白质功能与细胞体积的调控机制存在显著差异。研究还揭示，不同阻滞细胞周期的方法（如血清饥饿与接触抑制）对细胞内蛋白质周转的影响显著不同，SC-pSILAC技术能够精准地揭示这些差异及其潜在的分子机制。
iPSCs分化过程中蛋白质周转速率图谱
综上所述，该研究在传统单细胞蛋白质组的基础上，首次实现了单细胞水平上蛋白质动态变化的全局分析，为细胞分化、细胞大小调控、蛋白质转录后与翻译后调控等关键生物学问题提供了前所未有的工具与宝贵资源，赋予单细胞多组学更广阔的研究维度，更为准确地刻画了单细胞的功能状态，可极大地推动细胞生物学与生命医学研究的深入发展。
丹麦哥本哈根大学的Pierre Sabatier博士为第一作者兼共同通讯作者，叶子璐研究员与Jesper Olsen教授为通讯作者。
https://doi.org/10.1016/j.cell.2025.03.002
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