Life Metabolism丨维生素转运蛋白对健康和疾病的影响

维生素是一组高度复杂的有机化合物，虽然在食物中以微量存在且不直接提供能量，但在细胞功能和生化反应中起着关键作用，对正常新陈代谢至关重要。根据溶解性，维生素可分为脂溶性 （A、D、E、K） 和水溶性 （复合B及C） 两大类：前者主要作为激素、抗氧化剂或基因转录调控因子发挥作用，后者则作为辅酶或酶前体参与多种代谢反应。

维生素的吸收和分布依赖于特定的转运蛋白，水溶性维生素通过溶质载体超家族蛋白 （SLC） 和ABC转运蛋白实现高效吸收和细胞内分布；而脂溶性维生素则借助B类I型清道夫受体 （SR-BI） 、CD36以及Niemann-Pick C1-like 1 （NPC1L1） ，在胆汁盐乳化形成胶束后进入细胞，并与脂质代谢密切相关。

维生素转运蛋白功能异常与神经、血液及线粒体等多种代谢疾病密切相关，其缺陷可能源于饮食、药物或遗传因素，并常导致多种维生素缺乏症共存。近年来，针对维生素转运蛋白结构与功能的研究不断深入，揭示了其在不同组织中具有特异性调控作用及在健康和疾病中的关键影响。

近日，清华大学药学院陈立功课题组在Life Metabolism杂志上发表题为Transporters in vitamin uptake and cellular metabolism: impacts on health and disease的综述文章。系统解析了水溶性与脂溶性维生素的功能、吸收和转运机制及其在人体健康与疾病中的作用，强调了这些转运蛋白作为治疗靶点在维生素缺乏及相关慢性疾病防治中的潜力。

维生素的吸收、分布、代谢和排泄（ADME）构成了理解其体内动态过程的基础。

水溶性维生素在小肠中的吸收涉及特定的转运机制（Fig. 1）。这些过程对这些维生素的生物利用率至关重要，并依赖于肠上皮细胞内不同的转运系统。维生素B1 （硫胺素） 在小肠中由THTR1/2介导主动转运，OCT1、OCT3也起到辅助作用，而RFC1协助转运其磷酸化形式TMP；维生素B2 （核黄素） 依赖RFVTs吸收，RFVT3负责摄取，RFVT1/2协助输出；维生素B3 （烟酸） 通过SMCT1/2、MCT1、OAT2和OAT10转运，生成NAD+和NADP+；维生素B5 （泛酸） 由SMVT介导主动吸收，并进一步转化为CoA和PAC，对脂肪酸代谢至关重要；维生素B6 （吡哆醇） 由THTR1/2介导跨膜转运，肝脏中转化为PLP，作为多种酶的辅酶；维生素B7 （生物素） 主要通过SMVT吸收，并可能涉及MCT1。进入细胞后，作为羧化酶的辅因子参与脂肪酸合成和糖异生；维生素B9 （叶酸） 以聚谷氨酸形式存在，需经水解后由PCFT和RFC吸收，随后转化为THF，参与一碳代谢；而维生素B12 （钴胺素） 吸收过程较复杂，涉及HC （唾液结合） 、IF （胃内结合） 和TC （血浆转运） ，最终进入细胞参与甲基转移反应；维生素C （抗坏血酸） 以ASC和还原的DHA两种形式存在，ASC通过SVCT1/2主动运输，而DHA则可通过GLUTs协助扩散。

Figure 1 Water-soluble vitamins absorption mechanism in intestinal epithelial cells.

水溶性维生素的吸收和转运异常可导致严重代谢紊乱。例如，THTR1/2突变不仅影响维生素B1的吸收，还可能波及B6，导致TRMA；同时，SLC35F3基因变异与高血压风险相关；维生素B2的RFVT1-3突变会引发Brown-Vialetto-Van Laere综合征密切相关；维生素B3摄取障碍可能增加神经退行性疾病 （如阿尔茨海默病） 的风险；SMVT异常影响维生素B5和B7的代谢。叶酸转运蛋白缺陷导致B9缺乏，引发贫血和神经发育障碍，并在精准肿瘤学中展现治疗潜力；维生素C转运蛋白异常可能增加坏血病及心血管疾病风险，其调控机制或为癌症治疗提供新策略。

与水溶性维生素不同，脂溶性维生素通常需要涉及胆汁盐、胶束和脂质转运蛋白的运输机制。Fig. 2展示了这些维生素的肠上皮细胞吸收过程，强调了乳糜微粒和脂质转运系统的作用。维生素A以视黄醇酯 （RE） 形式摄入，通过乳糜微粒 （Apo-B途径） 或经ABCA1/ApoA-I途径以HDL形式输送，最终储存在肝星状细胞或通过RBP4分布至靶组织；维生素D以D2 （麦角钙化醇） 和D3 （胆钙化醇） 形式存在，依赖SR-BI、CD36、NPC1L1吸收，外流依赖ABCB1和ABCG5/8，并通过DBP在血液中转运；维生素E包括α-生育酚和γ-生育酚，其中α-生育酚由α-TTP选择性转运至血浆脂蛋白 （VLDL、HDL、LDL） 。维生素K分为K1 （植物来源） 和K2 （微生物合成） ，K1主要在肝脏调控凝血因子合成，K2在肝外组织促进骨骼健康，经过转换后的外流依赖ABCG5/8。

Figure 2 Fat-soluble vitamins absorption mechanism in intestinal epithelial cells.

脂溶性维生素转运异常已被证明与多种代谢疾病相关。例如，维生素A的转运异常可引发Matthew-Wood综合征，同时RBP4水平的升高与糖尿病及心血管疾病有关；维生素D中DBP基因的变异可能扰乱钙磷平衡，增加2型糖尿病和类风湿性关节炎风险；维生素E的α-TTP突变与神经退行性疾病有关；维生素K的ABCG5/8突变则可能影响凝血功能。特别值得关注的是，最新研究表明维生素K的还原形式KH2能够有效抑制铁死亡，为癌症治疗提供了新的思路。

除了跨越小肠上皮进入血液外，维生素在细胞内各亚细胞器间的精准分布同样至关重要。Fig. 3展示了水溶性维生素到达目标组织的途径以及随后的代谢转化，这两者对于维持细胞功能和整体健康都至关重要。目前，关于线粒体、内质网及溶酶体等膜上维生素转运蛋白的研究仍处于探索阶段。例如，SLC25家族负责线粒体内ThPP、CoA、FAD及NAD+的转运，但其具体机制尚未完全阐明；此外，NAD+在高尔基体中的作用及相关转运蛋白、以及维生素B12在溶酶体与细胞质间的转运机制，都亟待进一步研究。

Figure 3 Schematic showing the intracellular transport and metabolism of water-soluble vitamins.

最新研究表明，脂溶性维生素的转运机制远非单纯的被动扩散，而是一个动态且复杂的系统，其失调与胰岛素抵抗、肥胖及2型糖尿病等代谢紊乱密切相关。同时，水溶性与脂溶性维生素之间存在显著的代谢协同作用，例如，维生素B12缺乏可能引发“叶酸陷阱”，从而破坏叶酸代谢和DNA合成。尽管近年来对维生素转运机制的研究取得了显著进展，但其临床应用仍存在诸多未知。探究影响维生素吸收的基因变异有望为个性化营养策略奠定基础，同时，通过疾病模型研究转运蛋白功能障碍与代谢紊乱之间的关系，将助力开发针对性更强的精准疗法。

陈立功团队指出，维生素转运蛋白不仅是体内营养代谢的“交通枢纽”，更有望成为攻克代谢疾病、癌症和神经退行性疾病的突破口。未来，研究将持续探索未知转运蛋白，解析维生素在各细胞器中的动态分布，并开发全新的营养干预策略，以改善代谢性疾病及相关病症的治疗效果。

https://doi.org/10.1093/lifemeta/loaf008

制版人：十一

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