上海
【导读】结直肠癌（CRC）是全球人类死亡的主要原因之一。大量研究已表明 PLOD3 在多种癌症的发展中发挥着重要作用。然而，PLOD3 在结直肠癌中的确切功能及其潜在机制仍不完全清楚。
3月25日，南京医科大学/扬州大学研究人员合作共同在期刊《Cell Death&Disease》上发表了研究论文，题为“Hypomethylation induced overexpression of PLOD3 facilitates colorectal cancer progression through TM9SF4-mediated autophagy”，本研究中，研究人员采用 qRT-PCR、免疫组化和蛋白质印迹法分析了结直肠癌（CRC）组织及癌旁正常组织中 PLOD3 的表达情况。通过体内外功能实验评估了 PLOD3 在 CRC 中的作用。为阐明 PLOD3 在 CRC 中的潜在机制，研究人员采用了免疫共沉淀、免疫荧光、CHX 脉冲追踪和泛素化实验等一系列技术。结果表明，PLOD3 在 CRC 中过度表达，且 PLOD3 水平升高与不良预后相关。体内外模型均表明，PLOD3 能增强 CRC 细胞的增殖、侵袭和迁移能力。此外，通过机制研究发现，TM9SF4 是与 PLOD3 相互作用的蛋白质，通过促进自噬促进 CRC 进展。另外，PLOD3 可由 CRC 细胞分泌，且分泌的 PLOD3 能促进 CRC 细胞迁移和侵袭。这些结果表明，PLOD3 通过 PLOD3/TM9SF4 轴促进 CRC 进展，可能成为 CRC 的潜在生物标志物和治疗靶点。
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07503-5
研究背景
01
结直肠癌（CRC）是最常见的胃肠道癌，全球发病率和死亡率都很高，在中国分别位居所有癌症的第四位和第二位。由于缺乏有效的早期诊断指标，约 25% 的结直肠癌患者在确诊时已处于晚期并伴有转移。尽管临床已实施了多种治疗结直肠癌的方法，包括手术、放化疗和免疫治疗，但晚期结直肠癌患者，尤其是伴有远处转移的患者，治疗效果仍不理想。这些患者的五年生存率较低，低于 5%。因此，寻找新的早期检测生物标志物并进一步探索结直肠癌进展的机制，对于结直肠癌的诊断和治疗具有迫切的理论和实验意义。
自噬是一种在真核生物中高度保守的过程，涉及细胞内物质的降解和再循环。它在细胞稳态中起着基础性的作用。大量研究表明，自噬失调与多种疾病明确相关。癌症在发生和发展过程中对能量的需求更大，理论上与自噬的关系更为密切。尽管越来越多的研究表明自噬既可促进也可抑制癌症进展，但癌症与自噬之间的病因学联系仍存在争议。先前的研究表明，PLOD3 可能部分通过自噬途径发挥其生物学功能；然而，其确切机制仍有待阐明。
PLOD3 在结直肠癌组织中显著过表达，并预示着不良预后
02
研究结果显示，CRC 组织中 PLOD3 的表达高于配对的正常组织，这与 TCGA 和 GEO 数据集中的发现一致。接下来，免疫组化（IHC）显示，CRC 组织中 PLOD3 表达上调，这从获得的 H 评分增加中得以体现，与CPTAC的数据一致。正如预期的那样，CRC 组织中的蛋白水平显著高于其癌旁组织。此外，与正常人结肠黏膜上皮细胞系（NCM460）相比，CRC 细胞系中 PLOD3 的 mRNA 和蛋白水平均明显上调。最后，研究人员发现在结直肠癌（CRC）患者中发现 PLOD3 的表达谱与神经侵犯、肿瘤分期、淋巴结转移和远处转移呈正相关。在分析特定临床亚组时，这种关联尤为明显，具有淋巴结转移的 N1 + N2 组、具有远处转移的 M1 组以及 III + IV 肿瘤分期组的 PLOD3 表达水平均显著升高。这些发现表明 PLOD3 可能促进 CRC 的进展。此外，Kaplan-Meier 生存分析表明，PLOD3 表达升高与 CRC 患者的不良预后相关。综合来看，这些结果强烈表明 PLOD3 在 CRC 中上调，且其高表达与不良结局相关。这些发现表明 PLOD3 可能作为早期 CRC 检测和预后预测的潜在生物标志物。
在结直肠癌（CRC）中，PLOD3 的 mRNA 和蛋白质水平均上调
研究结论
03
本研究证明，PLOD3 通过稳定 TM9SF4 的蛋白水平，从而促进自噬，作为结直肠癌进展的关键介质发挥作用。PLOD3/TM9SF4 轴可能是结直肠癌的一个有前景的治疗靶点。
参考资料：
https://www.nature.com/articles/s41419-025-07503-5
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