上海
题图 | Pixabay
撰文 | 宋文法
肝脏是重要的器官，对消化、新陈代谢和排毒至关重要。肝脏具有强大的再生能力，能够替换因排毒而受损的肝细胞，这种能力主要由肝细胞的增殖来实现，并且受到精确的调控。然而，在患有急性、慢性肝损伤疾病的情况下，如肝硬化、酒精肝病、非酒精性脂肪性肝病、肝切除术等，肝脏会停止再生。
肝脏的再生过程涉及多个因素和特定的肝细胞群体，目前，尚不清楚肝脏再生的具体分子机制。
谷氨酸，是一种非必需氨基酸，人体可以自行合成，在人体中扮演着多种重要的生理角色，尤其是在神经系统和代谢过程中，它通过多种途径参与能量代谢、免疫调节和细胞增殖。
尽管谷氨酸是非必需氨基酸，但通过饮食摄入足够的谷氨酸对于维持健康仍然很重要。谷氨酸广泛存在于多种食物中，包括肉类、鱼类、奶制品、豆类、谷物中。
2025年3月26日，西班牙国家癌症研究中心的研究人员在"Nature"期刊上发表了一篇题为" Macrophages harness hepatocyte glutamate to boost liver regeneration "的研究论文。
研究显示，URI1蛋白通过调节谷氨酰胺合成酶（GS）的活性，影响肝脏再生，当URI1在肝脏中被耗尽时，会导致谷氨酸水平上升，谷氨酸会重新编程巨噬细胞的代谢，促进巨噬细胞分泌生长因子，进而促进肝细胞增殖和肝脏再生。
这项研究不仅揭示了肝脏再生的一个新的分子机制，还为开发新的肝脏疾病治疗方法提供了潜在的靶点：通过调节URI1或GS的活性，或者直接补充谷氨酸，可能有助于改善肝脏再生，这对于治疗急性、慢性肝损伤疾病具有重要意义。
图：参考文献
在这项研究中，研究人员使用一系列方法探讨了URI1在肝脏再生中的作用，并在动物模型中分析了谷氨酸对巨噬细胞和肝细胞的影响。
结果发现，URI1蛋白在肝脏的中心区域的肝细胞中特异性表达，并且与谷氨酰胺合成酶（GS）相互作用，URI1的缺失导致GS活性下降，谷氨酸水平上升。
在部分肝切除后，URI1蛋白表达下降，导致谷氨酸水平上升，加速肝脏再生，反之，URI1蛋白过表达则会阻碍肝脏再生。
进一步分析发现，急性肝损伤后，肝细胞产生谷氨酸并将其送入血液，通过血液，谷氨酸到达骨髓，进而在那里激活单核细胞，然后单核细胞会到达肝脏，并在此过程中变成巨噬细胞。
此外，较高水平的谷氨酸会重新编程骨髓来源巨噬细胞的代谢，激活WNT3信号通路，促进肝细胞增殖。
补充谷氨酸可加速肝脏大小恢复（图：参考文献）
在动物模型中，无论是急性肝损伤还是慢性肝损伤，谷氨酸补充都可以增强肝细胞增殖，并延长了生存期。将谷氨酸治疗与门体分流术相结合，在小鼠90%肝切除术模型中，可以显著提高肝细胞的增殖率，缩短肝脏再生时间，恢复完整的肝功能并防止衰竭。
补充谷氨酸治疗急性、慢性肝损伤作用（图：参考文献）
最后，研究人员还分析了人类肝脏样本，发现URI1和GS在肝硬化和肝细胞癌肝脏中的表达高于健康器官，而WNT3表达降低，这表明人类肝病可能也通过URI1和GS途径影响肝脏再生，或许谷氨酸补充也支持人类肝脏再生。
研究人员表示，通过改变巨噬细胞的代谢，快速发生的一系列事件，使得谷氨酸能够在几分钟内触发肝脏再生，这是关于肝脏再生的全新、复杂且独创的机制。
综上，结果表明，URI1通过调节GS活性来控制谷氨酸水平，进而影响肝脏再生，这项研究不仅揭示了肝脏再生的一个新的分子机制，还为肝脏疾病的治疗提供新的策略。
参考文献：
https://doi.org/10.1186/s11556-024-00362-7
https://doi.org/10.1038/s41586-025-08778-6
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