Sci Immunol | 闫楠/王建团队揭示STING动态调控指挥免疫细胞“生死抉择”

近些年，干扰素基因刺激蛋白（STING）已成为免疫治疗的明星靶点，广泛应用于治疗恶性肿瘤与感染性疾病的研究。STING作为胞质DNA传感器的核心枢纽，其激活通过cGAS-STING-IRF3/NF-κB轴驱动抗肿瘤或抗病原免疫反应。虽然STING在感染和疾病过程中诱导I型干扰素的作用已为人熟知，但其稳态表达模式和调控机制仍不明确。

2025年3月7日，天津医科大学肿瘤医院研究所王建教授、美国德克萨斯大学西南医学中心Nan Yan教授共同通讯在Science Immunology杂志上在线发表研究论文“Dynamic STING repression orchestrates immune cell development and function”，他们利用Sting1IRES - EGFP报告基因小鼠和条件性Sting1转基因小鼠，探究了STING表达调控在免疫细胞发育和功能中的重要意义。

团队首先构建了STING报告基因小鼠（Sting1IRES - EGFP）以追踪 STING的表达。他们发现，STING的表达并非普遍存在。STING在脾脏等淋巴器官以及肺上皮细胞和大脑浦肯野细胞等非免疫器官的特定细胞类型中高表达。在免疫细胞中，STING的表达在大多数循环免疫细胞群体和二级淋巴器官中几乎普遍存在，但在中性粒细胞中却极低甚至检测不到。在中性粒细胞中强制表达STING并激活其信号通路会产生有害后果。在中性粒细胞中“强制”表达STING的小鼠（LSL- Sting1N153S/+Mrp8-cre）体重减轻、总体存活率下降，并出现脱毛现象。这些小鼠表现出全身性自身炎症表型，包括脾脏肿大、胸腺萎缩和广泛的淋巴结病。血清细胞因子分析显示，趋化因子如嗜酸性粒细胞趋化蛋白、粒细胞集落刺激因子、角质形成细胞衍生趋化因子、巨噬细胞炎性蛋白 1β和调节活化正常T细胞表达和分泌因子等细胞因子和趋化因子水平升高。这些数据表明，STING的表达和信号通路对成熟中性粒细胞有害，并可引发强烈的全身炎症。

在胸腺中T淋巴细胞发育过程中，STING的表达呈现动态变化。在双阴性（DN）胸腺细胞中最初表达较高，在双阳性（DP）阶段降至极低水平，然后在单阳性（SP）胸腺细胞中又升高。从 DN2阶段开始强制表达STING并激活其信号通路会损害T淋巴细胞的发育。LSL-Sting1N153S/+Lck-cre小鼠的胸腺大小和细胞数量减少，并且在从DN向DP胸腺细胞转变的过程中出现发育阻滞。这种阻滞与I型干扰素信号无关。此外，强制的STING信号使T淋巴细胞谱系定向从适应性αβ T细胞转向更类似天然的γδ T细胞，这些小鼠胸腺和脾脏中TCRγ和TCRδ基因表达增加以及γδ T淋巴细胞比例升高证明了这一点（该部分结果选为当期Feature图片）。

研究还发现，STING的表达在免疫细胞中受到表观遗传调控。用DNA甲基转移酶抑制剂处理后，包括T淋巴细胞、髓系细胞和 B淋巴细胞在内的多种免疫细胞群体中STING的表达增加。这表明 DNA甲基转移酶1以及可能的其他调节因子在STING表达的表观遗传调控中发挥作用。

在肿瘤微环境中，T淋巴细胞会限制STING的表达。在小鼠肿瘤模型（MC38和KP67-1细胞）中，随着肿瘤的生长，CD8+肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）逐渐失去STING的表达。过继转移实验表明，TILs中STING的表达发生转录沉默。在人类结直肠癌患者中，肿瘤内的CD8+ T细胞与癌旁非癌组织中的CD8+ T细胞相比，STING表达也较低。STING表达的缺失与T细胞耗竭相关标志物PD - 1 及LAG - 3的表达密切相关。

总之，研究揭示了STING表达的调控对免疫细胞发育和功能至关重要。不同的免疫细胞类型精确调节其STING表达水平，失调可能导致各种免疫相关疾病。这些发现揭示了STING病理生物学中一个此前未被认识的方面，对于理解免疫介导的疾病和开发新的免疫治疗策略具有重要意义。

https://www.science.org/doi/10.1126/sciimmunol.ado9933

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