JCI Insight | 谢思思/叶颖/万建新合作揭示运动改善肾性骨营养不良的机制

慢性肾脏病 （chronic kidney disease, CKD） 全球发病率呈逐年上升趋势【1】，其中70岁以上人群发病率约为44%【2】。肾性骨营养不良是CKD患者常见的并发症，由矿物质代谢紊乱引发，显著增加骨折与心血管事件风险，危及CKD患者的生命【3】。但由于肾功能受损，CKD患者不能使用双膦酸盐等传统抗骨吸收药物，这严重限制了这类患者的药物选择。因此，急需为肾性骨营养不良寻找没有肾脏负担的骨质改善方案。近年，大量研究指出运动可以通过多种机理有效提升骨质，改善骨质疏松等疾病。但运动对肾性骨营养不良是否有改善作用及其分子机制尚未得到阐明。

近日，福建医科大学附属龙岩市第一医院谢思思团队、同济大学叶颖团队与福建医科大学万建新团队合作在JCI Insight发表题为Aerobic exercise prevents renal osteodystrophy via irisin-activated osteoblasts的研究，揭示有氧运动通过骨骼肌分泌的鸢尾素（irisin）激活成骨细胞，改善肾性骨营养不良的机理，为临床提供低成本、无肾脏负担的干预策略。

研究者构建了CKD小鼠模型，模拟了高周转型肾性骨营养不良的症状。进一步研究发现4周有氧运动可显著改善肾性骨营养不良小鼠的骨质，并通过上调骨骼肌中PGC-1α表达，促进其下游FNDC5/鸢尾素的分泌。接下来，研究者通过外源补充鸢尾素复现了改善CKD小鼠肾性骨营养不良的效果。有氧运动与鸢尾素处理均不增加小鼠的肾脏负担。

作为一种多效肌源性因子，鸢尾素具有促进脂肪组织棕色化的作用，研究者通过手术造模和基因修饰的小鼠模型，排除了鸢尾素通过脂肪组织改善肾性骨营养不良的可能性。利用体外模型和分离的原代成骨细胞和破骨细胞，研究者们发现鸢尾素通过直接结合成骨细胞表面的整合素αvβ5受体，激活成骨细胞分化，但不影响破骨细胞活性。因此，鸢尾素通过改变成骨-破骨细胞平衡，改善骨小梁结构、增加骨密度。

在临床前研究结果的支持下，研究者们在终末期肾病患者中开展了前瞻性试验，结果显示为期12周的透析期间开展的有氧运动可显著提升患者的循环鸢尾素水平，并减缓其肾性骨营养不良的进展，该疗法不加重肾脏负担。为了进一步探索用药方案，研究者在动物模型中利用鸢尾素和传统抗骨吸收药物 （双膦酸盐/骨化三醇） 进行药物方案测试。发现传统药物显著增加肾脏负担，而联合使用鸢尾素与传统药物，可以在不改变疗效的前提下降低传统药物用量，从而不带来肾脏负担。

该研究阐明运动-鸢尾素-成骨细胞轴在肾性骨营养不良中的改善作用，提出运动或鸢尾素可能作为肾性骨营养不良的替代疗法，还提出联合使用鸢尾素与低剂量禁忌药物可治疗肾性骨营养不良，拓宽了该病的治疗手段，具有较好的临床转化价值。

福建医科大学附属龙岩市第一医院谢思思副研究员、同济大学叶颖副教授及福建医科大学万建新教授为本文共同通讯作者。福建医科大学吴勐博士、黎慧兰硕士及温州医科大学孙筱婷副教授为共同第一作者。

https://doi.org/10.1172/jci.insight.184468

制版人：十一

参考文献

1. Chen J, Deng M, Zheng R, Chen Y, Pang W, Zhang Z, Tan Z, Bai Z. Global, regional, and national trends in chronic kidney disease burden (1990-2021): a systematic analysis of the global burden of disease in 2021.Trop Med Health. 2025 Feb 21;53(1):26. doi: 10.1186/s41182-025-00703-x. PMID: 39980046; PMCID: PMC11843816..

2. Kovesdy CP. Epidemiology of chronic kidney disease: an update 2022.Kidney Int Suppl(2011). 2022 Apr;12(1):7-11. doi: 10.1016/j.kisu.2021.11.003. Epub 2022 Mar 18. PMID: 35529086; PMCID: PMC9073222.

3. Yamada S, Nakano T. Role of Chronic Kidney Disease (CKD)-Mineral and Bone Disorder (MBD) in the Pathogenesis of Cardiovascular Disease in CKD.J Atheroscler Thromb.2023 Aug 1;30(8):835-850. doi: 10.5551/jat.RV22006. Epub 2023 May 30. PMID: 37258233; PMCID: PMC10406631.

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