上海专家发现心脏损伤新机制，为心梗治疗提供新靶点

3月18日，上海交通大学医学院附属新华医院张力教授团队与英国伦敦玛丽女王大学肖庆忠教授团队合作，在国际顶级心血管期刊《Circulation》发表了题为“Nrf3-mediated mitochondrial superoxide promotes cardiomyocyte apoptosis and impairs cardiac functions by suppressing Pitx2”的研究论文。该研究首次揭示了心肌梗死过程中，Nrf3基因通过抑制Pitx2表达，加剧线粒体活性氧（ROS）生成，导致心肌细胞凋亡和心功能恶化的分子机制，为改善心梗后心脏功能提供了潜在治疗靶点。

心肌梗死是全球主要的致死原因之一，也是心力衰竭的首要病因。心梗患者心脏损伤最显著的特征之一是因氧供和能量供应不足导致的大规模心肌细胞死亡。心肌细胞死亡程度是短期心脏破裂风险和长期病理性心脏重构的关键因素。心脏损伤过程中会产生大量活性氧（ROS），其中90%的细胞ROS来源于线粒体。线粒体ROS可直接或间接导致心肌细胞死亡，因此抑制心脏损伤期间过量的线粒体ROS被认为是减少心肌细胞死亡、改善心梗后心功能的有效策略。然而，目前临床上仍缺乏能够特异性靶向损伤心脏线粒体ROS生成的有效药物。

研究团队通过分析人类心脏单细胞转录组数据及心肌梗死患者组织样本，发现Nrf3在梗死区域的心肌细胞中表达显著升高。进一步的动物实验表明，敲除Nrf3基因可减少心肌梗死急性期死亡率，改善心室重构和心功能。机制研究发现，Nrf3通过招募hnRNPK/DNMT1复合物，促进Pitx2启动子区域的DNA甲基化，抑制其转录表达，从而增加线粒体ROS生成，加剧心肌细胞凋亡。研究还利用人诱导多能干细胞来源的心肌细胞模型，验证了Nrf3在氧化应激条件下的促凋亡作用。

该研究首次阐明Nrf3-Pitx2通路在心肌损伤中的关键作用，揭示了靶向该通路改善心梗预后的潜力。通过抑制Nrf3活性或增强Pitx2表达，有望减少心肌细胞死亡、改善心脏功能，为开发新型治疗策略提供了重要理论依据。

论文第一作者为上海交通大学医学院附属新华医院陈齐山副主任医师、郑安成博士研究生和徐肖磊博士，通讯作者为张力教授与肖庆忠教授。研究获国家杰出青年科学基金、国家重点研发计划等项目支持。