MIT团队将皮肤细胞直接转化为神经元，用于治疗脊髓损伤或ALS

传统的细胞转化方法需要将分化细胞重新编程为 iPSC，然后将其定向形成特定细胞类型，包括神经元。这种途径效率低下，过程往往需要数周时间，并且通常只能产生少量所需的完全分化细胞；此外，许多细胞在此广泛的重新编程阶段仍处于未成熟的过渡状态，这对有效的治疗应用构成了障碍。

近日，在麻省理工学院 Katie Galloway 的领导下，团队开发了一种高效的转化方法，只需利用 3 种转录因子，再加上 2 种促进细胞增殖的额外基因，就可以从单个皮肤细胞中产生 10 多个神经元，从而绕过了 iPSC 这一复杂且耗时的中间步骤。这种神经元可用于治疗脊髓损伤或肌萎缩侧索硬化症 (ALS)等疾病。

研究人员在 Cell Systems 上发表了两篇研究，分别为“Proliferation history and transcription factor levels drive direct conversation to motor neurons”、“Compact transcription factor cassettes generate functional, engraftable motor neurons by direct conversion”。

在之前的研究中，Galloway 的研究小组测试过 6 种转录因子和 2 种其他刺激细胞增殖的蛋白质的组合。这 8 个基因中的每一个都是使用单独的病毒载体传递的，因此很难确保每个基因在每个细胞中都以正确的水平表达。

在第一篇论文中，Galloway 团队简化了该过程，仅用 3 种转录因子 NGN2、ISL1 和 LHX3 的组合，加上 2 种促使细胞进入高度增殖状态的基因，皮肤细胞就可以转化为运动神经元。基因数量减少到 3 个，研究人员可以使用单个改良病毒来递送所有基因，从而确保每个细胞以正确的水平表达每个基因。

研究人员还利用另一种病毒，递送了编码 p53DD 和 HRAS 突变版本的基因。这些基因促使皮肤细胞在开始转化为神经元之前分裂多次，从而使神经元产量大大提高，约为 1100%。

研究人员还开发了一种略有不同的转录因子组合，使他们能够使用人类细胞进行相同的直接转化，但效率较低，估计在 10% 到 30% 之间。这个过程大约需要五周时间，比先将细胞转化为 iPSC，然后再将其转化为神经元要快一点。

第二篇论文的研究重点是递送基因的最佳方式。

他们尝试了 2 种不同的病毒载体，发现逆转录病毒的转化率最高。降低培养皿中生长的细胞密度也有助于提高运动神经元的总产量。这一优化过程在小鼠细胞中大约需要两周时间，产量超过 1000%。

研究人员与波士顿大学的同事合作，测试了这些运动神经元能否成功植入小鼠体内。他们将这些细胞植入大脑中一个叫做纹状体的区域，该区域负责运动控制和其他功能。

两周后，研究人员发现许多神经元存活下来，似乎正在与其他脑细胞形成连接。在培养皿中生长时，这些细胞显示出可测量的电活动和钙信号，表明它们具有与其他神经元交流的能力。研究人员现在希望探索将这些神经元植入脊髓的可能性。

麻省理工学院的研究团队还希望提高这一过程在人类细胞转化中的效率，从而生成大量神经元，用于治疗脊髓损伤或影响运动控制的疾病，如肌萎缩性脊髓侧索硬化症。Galloway 表示，使用源自 iPSC 的神经元治疗 ALS 的临床试验目前正在进行中，但扩大可用于此类治疗的细胞数量可能会使测试更广泛地应用于人类变得更加容易。

1.https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00038-9

2.https://www.cell.com/cell-systems/abstract/S2405-4712(25)00039-0

免责声明：本文旨在传递合成生物学最新讯息，不代表平台立场，不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准。本文也不是治疗方案推荐，如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。