登上Nature Medicine：宜联生物ADC药物在多种晚期癌症中显示出良好的安全性和抗肿瘤效果

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

抗体药物偶联物（antibody-drug conjugate，ADC） 是一类由抗体（antibody） 、细胞毒性分子（Cytotoxic Agent） 以及将两者连接起来的连接子（Linker） 组成的新型靶向药物，其利用抗体的靶向性，将细胞毒性分子选择性递送到肿瘤细胞，在发挥抗癌作用的同时，避免对健康细胞的伤害。

近年来，ADC 已成为治疗实体瘤的一种变革性手段。YL201是苏州宜联生物开发的一种新型靶向 B7H3 的抗体药物偶联物（B7H3 ADC），它采用了一种可被肿瘤微环境激活的连接子-载荷平台，并通过可被蛋白酶切割的连接子与一种新型拓扑异构酶 1 抑制剂相偶联。

2025年3月13日，中山大学肿瘤防治中心赵洪云教授、张力教授及苏州宜联生物创始人薛彤彤博士，在国际顶尖学术期刊Nature Medicine上发表了题为：A B7H3-targeting antibody–drug conjugate in advanced solid tumors: a phase 1/1b trial 的研究论文。

这项全球、多中心、1 期临床试验结果显示，靶向 B7H3 的ADC 在广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌、肺腺癌和肺淋巴上皮瘤样癌等已接受过大量治疗的晚期实体瘤患者中显示了良好的安全性和令人鼓舞的治疗效果。

B7H3（CD276）是 B7 免疫检查点分子家族的一员，在免疫调节和肿瘤进展中发挥着双重作用。它在多种恶性肿瘤中过度表达，包括小细胞肺癌（SCLC）、鼻咽癌（NPC）、前列腺癌、非小细胞肺癌（NSCLC）、乳腺癌以及头颈部鳞状细胞癌（HNSCC），其过度表达常与癌症患者的不良预后相关。

除了在免疫逃逸中的作用外，B7H3 还通过非免疫机制促进肿瘤生长、转移、治疗抵抗和血管生成。这些特性使 B7H3 成为一个很有前景的癌症治疗靶点。

尽管 B7H3 具有作为癌症治疗靶点的潜力，但开发有效的 B7H3 靶向分子一直颇具挑战性。此前的尝试，包括 B7H3 双特异性抗体和单克隆抗体，在临床试验中均显示出有限的成功。

抗体药物偶联物（ADC）是肿瘤学领域的一项前沿技术，它将单克隆抗体的特异性与细胞毒性药物相结合，能够选择性地将有毒药物递送至表达靶抗原的肿瘤细胞。靶向 B7H3 的 ADC，例如 MGC018、DS7300a、HS-20093 和 MHB088C，在临床试验中已显示出令人鼓舞的效果，但目前尚无靶向 B7H3 的 ADC 获批上市。

YL201 是由宜联生物开发的一种新型 ADC，由人源抗 B7H3 单克隆抗体通过可被蛋白酶切割的连接子（linker）与一种新型拓扑异构酶 1 抑制剂偶联而成，药物抗体比为 8。

YL201 利用宜联生物的肿瘤微环境可激活连接子-载荷平台 TMALIN 开发而来，其特点是具有高度亲水性的连接子-载荷，在循环系统中具有显著的稳定性，并且具有双重载荷释放机制，包括在肿瘤微环境中细胞外的裂解以及在溶酶体内的细胞内裂解。

在临床前研究中，YL201 在多种小细胞肺癌、非小细胞肺癌、食管癌和卵巢癌的 CDX/PDX 小鼠模型中表现出强大的抗肿瘤活性。这些临床前研究的疗效和安全性数据表明，YL201 的利弊平衡良好，支持在临床上进一步开发。

在这篇Nature Medicine论文中，研究团队公布了 YL201 的全球、多中心、1 期临床试验结果，重点关注其在多种肿瘤类型中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性，还探索了 B7H3 表达与治疗结局之间的关系，为 YL201 作为既往接受过大量治疗的晚期实体瘤患者的治疗选择提供了见解。

这项临床试验包括剂量递增部分（1 期）和剂量扩展部分（1b 期）。共有 312 名癌症患者入组，涵盖多种癌症类型，包括广泛期小细胞肺癌（ES-SCLC）、鼻咽癌（NPC）、非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌及其他实体瘤。最大耐受剂量被确定为 2.8 毫克/千克体重，推荐的扩展剂量选定为每 3 周 2.0 毫克/千克体重和 2.4 毫克/千克体重。

最常见的 3 级或更高级别的治疗相关不良事件包括中性粒细胞减少症（31.7%）、白细胞减少症（29.5%）和贫血（25.0%）。仅观察到 4 例间质性肺病（1.3%）和 1 例输液反应（0.3%）。

观察到 YL201 显著的抗肿瘤活性，尤其是在广泛期小细胞肺癌（客观缓解率为63.9%）、鼻咽癌（客观缓解率为48.6%）、肺腺癌（客观缓解率为28.6%）和肺淋巴上皮瘤样癌（客观缓解率为54.2%）患者中。

未发现 B7H3 的膜表达情况与客观缓解率之间存在显著相关性。YL201 在经过大量前期治疗的晚期实体瘤患者中表现出良好的安全性以及令人鼓舞的临床抗肿瘤活性，尤其是在广泛期小细胞肺癌、鼻咽癌或肺淋巴上皮瘤样癌患者中。

目前，YL201 治疗小细胞肺癌（SCLC）和鼻咽癌（NPC）患者的 3 期临床试验已启动。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41591-025-03600-2