上海
你知道心脏也有“惯用手”之分吗？就像我们习惯用左手或右手一样，每个人心脏冠状动脉的分布也存在一种天生的不对称性，医学上称之为冠脉主导型（coronary dominance）。简单来说，就是心脏后侧的供血主要由左侧还是右侧的冠状动脉负责。在人群中，约有80%的人由右冠状动脉主导供血，而剩下的20%则部分或完全由左冠状动脉承担这一重任。
近日，美国斯坦福大学Themistocles L. Assimes和Kristy Red-Horse研究团队（共同一作为Pamela Rios Coronado, 周佳焱, 范小琛） 在Cell上发表了文章CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations，开展了一项规模庞大的全基因组关联分析（GWAS）。这项研究整合了人群遗传学、胎儿心脏成像、多组学分析以及小鼠模型，旨在揭开冠脉主导型形成的神秘面纱，并探讨它与成年期心血管疾病的潜在关系，以跨学科的方法揭示了CXCL12如何调控冠状动脉的形态和主导型，为我们理解人类心脏发育的关键却往往被忽视的环节带来了全新视角【3】。
在这项研究中，最核心的分子之一是被称为CXCL12的趋化因子。它在血管生物学领域发挥着关键作用，更重要的是，CXCL12是目前已知唯一与冠心病（冠状动脉粥样硬化性心脏病，全球死亡的头号杀手）显著相关的趋化因子基因座【1,2】。这意味着，胎儿时期决定冠脉结构的CXCL12基因变异，很可能会在成年后影响个体罹患心血管疾病的风险。
研究团队首先分析了超过61,000名受试者的血管造影数据，这些受试者来自美国百万退伍军人项目（MVP），涵盖了欧洲、非洲及混合美洲血统人群。研究发现，在冠脉主导型的形成中，在染色体10上CXCL12附近的信号最为显著，且无论在欧洲或非洲血统人群中都达到了全基因组水平的显著性（P < 5 × 10⁻⁸），这种跨族群的一致性非常罕见。后续在宾夕法尼亚大学医学中心生物样本库（Penn Medicine BioBank, PMBB）的验证研究也进一步强调了CXCL12的作用，其中rs55980这一位点表现出强烈的效应【3】。
为解析这些基因变异的功能意义，研究人员将基因组学分析与训练自单细胞ATAC-seq数据（来自人胎儿心脏）的深度学习模型相结合，结果显示与冠脉主导型相关的基因变异会破坏转录因子结合位点，尤其是KLF家族转录因子——它们在内皮细胞对血流刺激的反应中起重要作用。这些变异导致CXCL12基因表达水平的改变；而在多种组织（包括冠状动脉）的eQTL分析中，也发现右冠脉主导型与较高的CXCL12表达量相关。荧光原位杂交和MERFISH技术证实了妊娠13至20周胎儿心脏中的CXCL12 mRNA分布，主要集中在冠状动脉及小梁心肌细胞上，这也正是冠脉主导型形成的关键时期【3】。
在小鼠实验中，研究人员以Cxcl12杂合突变小鼠（Cxcl12^DsRed/+）为模型进一步验证这些发现。他们发现，当Cxcl12的表达水平降低一半时，小鼠的冠状动脉主导型发生明显改变，原本以右侧为主导的情况减少，取而代之的是共同主导型和起源于主动脉的室间隔动脉。这一结果表明，CXCL12在胎儿时期可以提供一种关键的“导航信号”，指导冠状动脉的正确生长 【3】。
更为关键的是，研究还发现，决定冠脉主导型的基因变异与已知冠心病风险位点显著重叠。这一发现进一步暗示，胎儿时期确定的冠状动脉解剖结构，可能与成年后罹患冠心病的风险存在深层次的遗传联系。
综上所述，这项研究不仅确立了CXCL12是冠状动脉主导型的重要调控因子，还开创性地将遗传学、发育生物学和临床疾病研究融为一体，提出了一个深刻的问题：我们在母亲子宫中形成的冠状动脉结构，是否已悄悄地预示了未来心血管健康的轨迹？未来，科学家们将继续深入探索参与冠状动脉发育的基因网络、表观遗传修饰和生物力学机制，希望通过理解这些过程，开发出全新的干预策略，从源头上预防和治疗冠心病。
https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(25)00161-8
制版人： 十一
参考文献
1. Virani, S. S., et al. (2021). Heart Disease and Stroke Statistics—2021 Update.Circulation, 143(8), e254–e743.
2. Sivapalaratnam S, Motazacker MM, Maiwald S, Hovingh GK, Kastelein JJ, Levi M, Trip MD, Dallinga-Thie GM. Genome-wide association studies in atherosclerosis.Curr Atheroscler Rep. 2011 Jun;13(3):225-32.
3. Rios Coronado, P. E., et al. (2024). CXCL12 drives natural variation in coronary artery anatomy across diverse populations. [Manuscript submitted].
4. Zhou, W., et al. (2018). Efficiently controlling for case-control imbalance and sample relatedness in large-scale genetic association studies.Nature Genetics, 50(9), 1335–1341.
5. Nikpay, M., et al. (2015). A comprehensive 1,000 Genomes–based genome-wide association meta-analysis of coronary artery disease.Nature Genetics,47(10), 1121–1130.
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