Cancer Cell | 卢煜明团队利用血浆EBV DNA片段组学与定量分析预测鼻咽癌的患病风险

撰文 | 敏一

鼻咽癌（nasopharyngeal carcinoma，NPC）作为一种EB病毒（Epstein-Barr virus，EBV）驱动的上皮性恶性肿瘤，在东南亚地区发病率居高不下，早期症状隐匿且易转移的特性使其成为公共卫生的重大挑战。血浆EBV DNA检测因其灵敏度、特异性及便捷性，已成为NPC筛查的核心手段——通过实时定量PCR检测血浆中EBV DNA拷贝数，可显著提高早期鼻咽癌的发现和诊断，并显著改善患者预后【1】。然而，这一策略依然面临着局限性：1）约有5%的人群呈现暂时或长期的EBV DNA阳性，但却未被检测出NPC：这些“假阳性”个体需接受侵入性内镜及MRI检查，造成医疗资源浪费与患者心理负担；2）部分EBV DNA阳性个体在初次筛查中未检出肿瘤，却在数年后确诊为NPC：传统PCR检测仅反映EBV DNA的瞬时载量，难以预测长期癌变风险。

既往研究提示，肿瘤来源的EBV DNA呈现出独特的单个核小体长度的片段大小【2】，而健康人血浆EBV DNA多源于病毒复制，其片段更短且无约160bp的特异片段长度。然而，这些发现是否能够用于精准预测未来癌变风险尚不清楚。除此以外，EBV DNA的其他片段组学（fragmentomics）特征（如末端基序偏好性、表观遗传修饰等）是否蕴含着癌症发生的早期分子信号，仍然未知。如何从分子层面解析EBV DNA特征，精准区分高危人群，成为优化筛查策略的关键。

2025年3月6日，香港中文大学卢煜明（Y.M. Dennis Lo）教授团队在Cancer Cell杂志上发表题为Fragmentomics profiling and quantification of plasma Epstein-Barr virus DNA enhance prediction of future nasopharyngeal carcinoma的研究论文。该研究通过大规模前瞻性队列分析，首次揭示了血浆EBV DNA的片段组学特征（如大小分布、末端基序偏好性和甲基化模式）在预测未来NPC风险中的核心作用。结合定量分析，可将未来患癌风险高于普通人群（EBV DNA阴性）87倍的高危人群精准筛选出来，显著提高了对于鼻咽癌的风险预测能力，为癌症筛查和风险预测提供了全新策略。

研究纳入2013-2016年招募的20，174名无症状男性，通过PCR检测血浆中EBV DNA含量。初次筛查中，1,112人呈阳性，其中309人长期阳性（4周后的二次检测仍阳性），并最终确诊34例NPC。4年后对其中17,838人进行第二轮筛查，新发现24例NPC，其中7例来自初次筛查中EBV DNA阳性但当时未确诊NPC的群体。研究人员将参与者分为3组（无NPC的暂时阳性组、无NPC的长期阳性组和二轮筛查出的NPC组），并对这些参与者第一轮筛查保留下来的血液样本进行靶向EBV测序，以解析出提示不同患病结局的早期EBV DNA的片段组学特征。

研究人员首先比较了3组间的EBV DNA的片段大小，发现NPC组的EBV DNA呈现单个核小体的长度特征（~160 bp），而另外两组EBV DNA长度更短，且无约160bp的特征峰；因NPC组EBV DNA片段多集中在160bp附近，EBV DNA大小比值（80-110bp短片段比例标准化值）在NPC组显著减小。随后，研究人员探索性分析了另一招募群体中NPC患者组和无NPC组之间的EBV DNA末端基序分布差异，发现TT、AT、GT、TC、CT、TG、AA和TA基序在NPC患者中富集，而CC和GG在NPC患者中缺失，并将富集基序和缺失基序的相对比值定义为NPC相关末端基序评分，并将该评分应用于前文的3个组，发现该评分能将NPC组和其余两组有效区分——NPC组的得分最高。除此之外，研究人员基于片段组学的甲基化分析（FRAGMA）显示，NPC组的CGN/NCG基序比值相比于无NPC的两组更高，提示EBV DNA甲基化模式可用于筛选患癌风险人群。最后，研究人员结合血浆EBV DNA的含量、片段大小、末端基序和FRAGMA的多指标联合分析，将四指标同时达标的视为NPC高危人群，此联合分析可精准筛选出患癌风险高于普通人（EBV DNA阴性人群）87.1倍的高风险人群，风险预测能力优于目前任何一个单一指标。

综上，该研究系统阐明了血浆EBV DNA片段组学特征（含量、片段大小、末端基序偏好性和甲基化特征）在鼻咽癌风险预测中的应用价值，并通过多模态分析将鼻咽癌风险预测表现提升至新高度。考虑到靶向测序的高成本，研究建议对EBV DNA阳性者再考虑进行靶向测序以减少假阳性及不必要的内镜检查和MRI检查，并更好划分风险层级。另外，研究成果提示血浆EBV DNA分子特征可在临床确诊前数年就预警NPC的发生，指示致癌事件的存在，因此需重新评估分子特征为“假阳性”的潜在预警价值。而该研究所采用的多模态分析方法或能推广至其他类型癌症以提高对应的患癌风险预测能力。

https://www.cell.com/cancer-cell/fulltext/S1535-6108（25）00054-6

制版人： 十一

参考文献

1. Chan KCA， Woo JKS， King A， et al. Analysis of Plasma Epstein-Barr Virus DNA to Screen for Nasopharyngeal Cancer [published correction appears in N Engl J Med. 2018 Mar 8;378（10）:973. doi: 10.1056/NEJMx180004.].N Engl J Med.2017;377（6）:513-522. doi:10.1056/NEJMoa1701717

2. Lam WKJ， Jiang P， Chan KCA， et al. Sequencing-based counting and size profiling of plasma Epstein-Barr virus DNA enhance population screening of nasopharyngeal carcinoma.Proc Natl Acad Sci U S A.2018;115（22）:E5115-E5124. doi:10.1073/pnas.1804184115

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