2025年山东大学孙金鹏等多团队合作连发Science，Nature及Cell

神经酰胺在人类健康和疾病中起着重要作用，然而它们作为系统信号分子的作用仍然知之甚少。

2025年3月13日，山东大学孙金鹏、于晓、北京大学姜长涛、孔炜共同通讯在Science在线发表题为“Metabolic signaling of ceramides through the FPR2 receptor inhibits adipocyte thermogenesis”的研究论文，该研究确定FPR2是一种特异性结合长链神经酰胺(C14-C20)的膜受体。

在棕色和米色脂肪细胞中，C16:0神经酰胺结合FPR2通过Gi-环AMP信号通路抑制产热，这种作用在缺乏FPR2时可以逆转。该研究展示了FPR2与C16:0、C18:0和C20:0神经酰胺结合的Gi三聚体复合物的三种冷冻电子显微镜结构。疏水尾深深嵌入正构配体袋中，其具有有限的可塑性。在密切相关的受体中，如FPR1或FPR3，神经酰胺结合基序的修饰将它们从无活性的神经酰胺受体转变为活性的神经酰胺受体。该发现为FPR2介导的脂肪细胞产热提供了结构基础，并系统阐明了神经酰胺-FPR2信号轴调控脂肪产热的作用机制，揭示了FPR2特异性识别神经酰胺的分子机制。

另外，2025年3月6日，北京大学孔炜、姜长涛、山东大学孙金鹏、中日友好医院郑金刚共同通讯在Nature在线发表题为“Sensing ceramides by CYSLTR2 and P2RY6 to aggravate atherosclerosis”的研究论文，该研究表明CYSLTR2和P2RY6感知神经酰胺加重动脉粥样硬化。总之，该研究提供了长链神经酰胺通过直接结合CYSLTR2和P2RY6受体启动跨膜Gq和炎症小体信号传导的结构和分子机制，阻断这些信号传导可能为治疗动脉粥样硬化相关疾病提供新的治疗潜力。

2025年1月29日，山东大学孙金鹏、易凡、肖鹏、于晓、德国莱比锡大学Ines Liebscher共同通讯在Cell在线发表题为“Identification, structure, and agonist design of an androgen membrane receptor”的研究论文，该研究报道了雄激素5a-DHT激活肌肉细胞中的膜受体GPR133，从而增加细胞内环磷酸腺苷(c AMP)水平并增强肌肉力量。因此，GPR133代表一种有助于正常雄激素生理学的雄激素膜受体，具有重要的治疗潜力。

神经酰胺作为主要复杂鞘脂的前体，是细胞膜结构的组成部分，并在各种细胞过程中发挥调节作用，包括细胞生长、分化、增殖和凋亡。在过去的三十年中，神经酰胺被认为是代谢功能障碍的主要驱动因素，并且发现人体内神经酰胺脂质的高内源性浓度与二型糖尿病氏病(T2D)、肥胖症、肝脂肪变性、动脉粥样硬化和其他心血管疾病密切相关。例如，与正常饮食(NCD)的小鼠相比，12周或16周的高脂肪饮食(HFD)治疗可以诱导皮下白色脂肪组织(scWAT)和棕色脂肪组织(BAT)中神经酰胺水平的增加。此外，在小鼠或人类患者中，发现病理性长链神经酰胺水平增加与非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和糖尿病性视网膜病变相关。

历史上，神经酰胺的研究主要集中在细胞内机制。然而，最近的研究表明，神经酰胺也可以作为器官间效应的介质。肠上皮细胞释放的神经酰胺会损害米色脂肪的产热，加剧肝脏脂肪变性，并引发血管炎症。此外，脂肪细胞来源的神经酰胺会加重动脉粥样硬化。然而，神经酰胺器官间转运的机制以及外源性神经酰胺如何调节靶细胞中的信号传导仍不清楚。

C16:0神经酰胺结合FPR2的激活机制（图源自Science）

作为一种充分研究的亚型，已知循环C16:0神经酰胺抑制脂肪细胞的产热，并在调节小鼠体内脂肪积累中起重要作用。脂肪细胞产热与环磷酸腺苷(cAMP)信号通路密切相关。许多G蛋白偶联受体(GPCRs)是最大的膜受体超家族和常见的药物靶点，如β肾上腺素能受体和GPR3，通过增加细胞内cAMP的产生来促进产热。神经酰胺的两种成分，鞘氨醇和脂肪酸，与各种GPCRs相互作用。然而，是否特定的GPCR成员感觉到某些神经酰胺来调节第二信使并产生重要的细胞结果尚不清楚。

在这项研究中，研究人员以C16:0神经酰胺为例，研究神经酰胺是否直接与GPCRs相互作用，启动跨膜信号传导并调节棕色和米色脂肪细胞的产热功能。研究确定FPR2是一种启动胃肠信号的内源性神经酰胺受体，介导神经酰胺对脂肪细胞产热的抑制作用。与不同神经酰胺复合的FPR2的药理学特征和冷冻电镜结构提供了FPR2作为神经酰胺受体作用的具体证据。这项突破性工作不仅为深入理解神经酰胺的生物学功能提供了全新视角，更为代谢性疾病的靶向治疗开辟了新的研究方向。

山东大学口腔医学院博士后林慧，山东大学基础医学院博士生马传顺，北京大学基础医学院博士生蔡葵，山东大学高等医学研究院研究员郭璐璐，北京大学基础医学院博士后王雪梅，山东大学基础医学院博士生吕琳、张超和北京大学基础医学院博士后林骏为本文的共同第一作者；北京大学基础医学院／山东大学孙金鹏教授，北京大学基础医学院姜长涛教授、孔炜教授，山东大学基础医学院于晓教授为本文的通讯作者。此外，山东大学基础医学院易凡教授、药学院秦承雪教授也为该工作提供了重要帮助。

https://www.science.org/doi/10.1126/science.ado4188