Cell Metab | 糖脂代谢调控乳酸稳态的多层次机制

撰文 | 阿童木

作为燃料、糖原合成前体和信号分子，乳酸在体内不断产生和循环，同时与丙酮酸一起充当氧化还原缓冲剂，在肌肉稳态、脑功能、生长发育和免疫反应中发挥了核心作用【1】。然而，由组织缺氧或线粒体功能障碍导致乳酸过量积累，可能引发乳酸酸中毒，诱发代谢紊乱，对正常的生命活动造成严重影响。尽管乳酸的产生和利用至关重要，但相比葡萄糖稳态的调节机制，乳酸稳态的维持机制仍不清楚。

在禁食状态下，循环乳酸主要来源于葡萄糖及少量组织糖原。由于乳酸的生成依赖葡萄糖，胰岛素理论上会促进乳酸合成。然而，高胰岛素-正常血糖钳夹实验 （hyperinsulinemic-euglycemic clamp） 显示，尽管高胰岛素处理会诱导乳酸合成通量上升，但血浆乳酸浓度几乎保持不变【4】，这表明除了胰岛素抑制糖异生外，机体可能还存在额外机制来加速乳酸降解。

在哺乳动物体内，许多循环代谢物的稳态依赖于质量作用驱动的氧化过程，即代谢物浓度升高会自然促进其降解，从而恢复平衡，无需额外的调节【2】。葡萄糖稳态主要依赖主动信号调控，胰腺β细胞通过监测血糖水平并释放胰岛素来维持血糖平衡。胰岛素不仅促进外周组织摄取葡萄糖，还增强肝糖原合成并抑制糖异生，同时通过抑制脂肪分解减少循环脂肪酸水平，优化糖代谢和脂肪代谢【3】。研究发现，脂肪酸代谢产生的二酰甘油、神经酰胺或酰基肉碱等物质会损害骨骼肌的胰岛素信号传导，从而影响肌肉对葡萄糖的摄取。然而，乳酸和脂肪酸之间的联系仍有待进一步研究。

近日，普林斯顿大学Joshua Rabinowiz实验室等合作在Cell Metabolism杂志发表了题为Lactate homeostasis is maintained through regulation of glycolysis and lipolysis的研究文章，揭示了小鼠体内维持乳酸稳态的“多层次”调控机制。首先，胰岛素不仅促进乳酸生成，还通过抑制脂肪分解间接加速乳酸氧化。其次，乳酸本身也能通过竞争性降低脂肪酸水平来促进自身消耗，同时通过 HCAR1 受体抑制脂解，进一步调节乳酸水平。此外，乳酸还能通过抑制糖酵解而形成负反馈，限制自身过量积累。这些机制协同作用，确保乳酸水平维持在稳定范围内，对机体代谢稳态至关重要。

研究团队首先探讨了胰岛素如何影响乳酸代谢。实验发现，尽管进食状态下胰岛素水平远高于禁食状态，血乳酸浓度却保持稳定。此外，胰岛素注射可使乳酸短暂升高，随后迅速恢复至基线水平。高胰岛素-正常血糖钳夹实验进一步表明，胰岛素在促进乳酸生成的同时，也增强了乳酸消耗。可见，胰岛素对乳酸代谢具有双重调控作用：既促进乳酸生成，又加速乳酸降解，通过两种机制维持乳酸稳态。

同位素示踪实验证实，胰岛素不仅促进乳酸向谷氨酰胺转化，还加速乳酸参与多个组织 （包括红肌） 的 TCA 循环，最终提高乳酸氧化为 CO₂ 的速率。因此，胰岛素不仅通过糖酵解增强乳酸生成，还通过 TCA 循环加速乳酸氧化。进一步分析发现，胰岛素并非直接增加 TCA 循环通量，而是通过抑制脂肪分解，降低循环脂肪酸水平，从而解除脂肪酸对乳酸氧化的竞争性抑制。当控制脂肪酸水平不变时，胰岛素无法显著促进乳酸氧化。这一结果强调了脂肪酸与乳酸在 TCA 循环中的竞争关系，并揭示了胰岛素通过调节脂解间接影响乳酸代谢的机制。

此外，研究发现，乳酸水平升高可抑制脂肪分解，这一作用部分由脂肪细胞上的乳酸受体 HCAR1 介导。HCAR1 激活可减少脂解，从而降低循环脂肪酸水平。在 HCAR1 敲除小鼠中，乳酸对脂解的抑制作用有所减弱，但仍然存在，这可能是由于乳酸升高引发胰岛素分泌增加的结果。此外，作者还发现HCAR1 激活能够促进肌肉组织中的乳酸氧化。因此，乳酸不仅通过自身代谢途径直接调节其稳态，还通过 HCAR1 影响脂肪分解，进而控制乳酸消耗。

有临床研究表明，乳酸升高通常与胰岛素抵抗相关，可削弱胰岛素的降血糖作用。本研究利用小鼠模型，发现外源性乳酸注射可抑制胰岛素的降糖效应，而在高胰岛素-正常血糖钳夹实验中，乳酸输注可维持正常血糖水平，减少对外源葡萄糖的需求。此外，乳酸升高还能抑制胰岛素诱导的糖酵解，从而限制自身生成，形成负反馈调节，防止乳酸积累过多。

接下来，研究进一步探讨了乳酸如何干扰骨骼肌对胰岛素的响应。结果表明，乳酸引发的胰岛素抵抗可能与胞质 NADH/NAD⁺ 比率无关，而是由乳酸抑制 GLUT4 易位和降低 PI3K/Akt 磷酸化所致，从而阻碍胰岛素所促进的葡萄糖摄取。这一机制不仅影响肌肉对葡萄糖的利用，还通过抑制糖酵解而降低乳酸的过度生成。因此，乳酸积累会破坏肌肉中的胰岛素作用和葡萄糖摄取，从而反馈性抑制乳酸的合成。

上述实验揭示了维持乳酸稳态的四个关键机制：(1) 乳酸与脂肪酸的竞争性分解代谢，(2) 胰岛素或(3) HCAR1 均能够抑制脂解而间接影响乳酸分解，以及 (4) 乳酸抑制糖酵解而负反馈限制自身合成。为进一步解析这些机制的定量作用，研究团队构建了基于常微分方程的动态代谢模型，该模型成功模拟了胰岛素注射及钳夹实验后乳酸、脂肪酸和葡萄糖水平的变化，并验证了乳酸稳态调控机制的合理性。模型分析表明，即便在代谢环境发生扰动或参数变化的情况下，机体仍能维持乳酸稳态。此外，模拟不同基因缺失或功能障碍的情况，该模型进一步揭示了各调控机制在乳酸稳态中的作用，并强调了各种因素协同互作对乳酸代谢的重要性。

综上所述，本研究揭示了乳酸稳态的多层次调控机制，强调了胰岛素、脂肪酸和 HCAR1 在乳酸代谢中的协同作用。此外，实验和数学模型均验证了乳酸对糖酵解的抑制作用以及乳酸与脂肪酸的竞争性代谢关系，体现了定量建模在理解复杂的代谢相互作用中的价值。这些发现不仅深化了对乳酸代谢稳态的理解，也为未来的代谢疾病研究提供了新的视角和方向。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.12.009

制版人：十一

参考文献

1. J.D. Rabinowitz, S. Enerbäck. Lactate: the ugly duckling of energy metabolism.Nat. Metab.,2 (2020), pp. 566-571.

2. X. Li, S. Hui, E.T. Mirek, W.O. Jonsson, T.G. Anthony, W.D. Lee, X. Zeng, C. Jang, J.D. Rabinowitz. Circulating metabolite homeostasis achieved through mass action.Nat. Metab., 4 (2022), pp. 141-152.

3. M.C. Petersen, G.I. Shulman. Mechanisms of insulin action and insulin resistance.Physiol. Rev., 98 (2018), pp. 2133-2223.

4. R.G. Leija, C.C. Curl, J.A. Arevalo, A.D. Osmond, J.J. Duong, M.J. Huie, U. Masharani, G.A. Brooks. Enteric and systemic postprandial lactate shuttle phases and dietary carbohydrate carbon flow in humans.Nat. Metab., 6 (2024), pp. 670-677.

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