上海
近年来随着免疫治疗、靶向治疗以及放化疗方案的开发，部分血液肿瘤患者从中受益，但对实体肿瘤的治疗效果并不理想。其中，实体肿瘤区别于血液肿瘤的缺氧微环境是导致其预后不良的重要原因之一。缺氧条件下，关键转录调控因子HIF-1α发挥重要作用，介导多种缺氧相关转录调控事件的发生。铜是一种常见金属元素，参与调控能量代谢、线粒体呼吸和抗氧化等多种生理过程。前期研究表明铜可诱导细胞死亡，但铜诱发细胞死亡背后的确切机制尚不清晰。铜死亡是Tsvetkov等人于2022年在
Science上首次报道的一种新的死亡方式，其特点是铜离子载体促进铜离子进入细胞，导致脂酰化蛋白的异常聚集、线粒体呼吸中铁硫簇蛋白的破坏以及蛋白质毒性相关的应激反应的发生，最终导致细胞死亡。铜死亡作为新近发现的细胞死亡方式，在肿瘤治疗中具有重大潜力。然而实体肿瘤对铜死亡相对抵抗，限制了其在肿瘤治疗中的应用。
2025年3月6日，南京医科大学姚兵、秦超、陈云教授联合复旦大学附属肿瘤医院向俊、复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院周祥、复旦大学附属肿瘤医院王宇教授在Cancer Cell杂志在线发表了题为Hypoxia inducible factor-1a drives cancer resistance to cuproptosis的研究论文。本研究聚焦于缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）对肿瘤铜死亡抗性的影响。
通过对肾透明细胞癌和乳头状甲状腺癌进行空间转录组测序，发现缺氧区域与铜死亡敏感区域显著负相关。进一步研究揭示缺氧亚群细胞中脂酰化关键酶DLAT表达降低，而金属硫蛋白MT2A升高，暗示氧感知与铜代谢深层交互，缺氧与铜死亡存在“空间博弈”。机制上，研究者发现缺氧诱导因子HIF-1α通过双轴调控铜死亡抵抗：（1）代谢重编程轴：HIF-1α通过上调PDK1/3磷酸酶，诱导DLAT蛋白S100位点磷酸化，促进其泛素化降解，破坏脂酰化蛋白稳定性；（2）铜稳态轴：HIF-1α直接结合MT2A启动子缺氧反应元件，促进金属硫蛋白合成，MT2A通过与游离铜形成高亲和复合物，将游离铜离子转化为惰性储存形式，阻止其进入线粒体进而阻断铜毒性效应。基于以上实验基础，研究人员发现HIF-1α抑制剂有效增敏实体肿瘤铜死亡，提出HIF-1α抑制剂联合铜离子/铜载体作为实体肿瘤治疗新策略，并在多种原位肿瘤模型中获得良好疗效。体内实验结果表明，HIF-1α抑制剂联合铜离子/铜载体策略不仅有效抑制小鼠肿瘤生长，并且小鼠脏器无任何损伤、体重无明显变化，说明HIF-1α抑制剂联合铜离子/铜载体是一种低系统性毒性且十分有效的肿瘤治疗新策略。
综上所述，本研究创新性地揭示了HIF-1α在肿瘤细胞铜死亡抗性中的关键作用及分子机制，明确HIF-1α通过调控PDK1/3 - DLAT通路和MT2A表达抑制铜死亡，并且发现铜可以稳定HIF-1α并代偿性增加糖酵解，为理解肿瘤代谢重编程和铜死亡机制提供新视角。本研究首次揭示HIF-1α协同调控线粒体代谢重编程与金属稳态，形成铜死亡抵抗的双重分子闸门，而且首次构建缺氧-铜代谢全局调控网络，不仅阐明实体瘤铜死亡抵抗新机制，更开创性地提出金属离子稳态与肿瘤代谢交叉干预的治疗范式，为肿瘤精准治疗提供全新路径。
南京医科大学基础医学院姚兵副教授、复旦大学附属肿瘤医院向俊教授、复旦大学生物医学研究院/附属肿瘤医院周祥研究员、复旦大学附属肿瘤医院王宇教授、南京医科大学第一附属医院秦超教授、南京医科大学基础医学院陈云教授为论文的通讯作者。
https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(25)00067-4
制版人： 十一
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