上海
【导读】新出现的证据揭示了三联体基序蛋白（TRIM）在结直肠癌（CRC）中的关键作用。然而，TRIM38 在结直肠癌中的确切功能及其潜在机制仍有待阐明。
3月6日，南京医科大学研究团队在期刊《Advanced Science》上发表了研究论文，题为“TRIM38 Suppresses the Progression of Colorectal Cancer via Enhancing CCT6A Ubiquitination to Inhibit the MYC Pathway”，本研究中，研究人员发现结直肠癌（CRC）组织中 TRIM38 因其启动子 DNA 超甲基化而表达下调。进一步分析表明，TRIM38 表达降低与不良的临床特征和不良预后相关。此外，TRIM38 通过抑制细胞增殖、转移以及 AOM/DSS 诱导的结直肠癌细胞肿瘤发生发挥肿瘤抑制作用。该研究阐明了 TRIM38/CCT6A/c-Myc 轴调控结直肠癌的新机制，可能为结直肠癌的治疗提供新的治疗靶点。
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411285
01
研究背景
结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，也是癌症相关死亡的第二大原因，一直是一个重大的公共卫生问题。尽管近年来包括根治性切除、放疗、化疗、靶向治疗和免疫治疗在内的综合治疗策略取得了进展，但晚期 CRC 患者的预后仍不理想。其主要原因在于 CRC 进展的确切机制尚不清楚。因此，进一步探索潜在的分子机制并开发新的治疗靶点对于 CRC 至关重要。
三联体基序蛋白（TRIM）由一个 RING 结构域、一个或两个 B 盒基序以及一个卷曲螺旋（CC）结构域组成。迄今为止，已记录并分类了超过 80 种 TRIM 蛋白，根据可变的羧基末端结构域分为 11 类。TRIM 蛋白参与广泛的生物过程和细胞活动，如免疫反应、炎症、葡萄糖代谢、蛋白质相互作用、细胞死亡和细胞周期。多种疾病已被报道与 TRIM 蛋白的失调密切相关。近年来，由于 TRIM 在肿瘤发生和癌症发展中的关键作用，其在实体瘤中的作用引起了广泛关注，其作用机制包括转录和翻译后调控、上皮间质转化（EMT）以及信号通路失调。然而，某些 TRIM 蛋白成员在结直肠癌（CRC）中的具体作用仍有待进一步阐明。
02
TRIM38 抑制结直肠癌细胞在体外和体内的侵袭和转移
为了验证 TRIM38 是否影响结直肠癌细胞的转移，研究人员使用上述细胞进行了迁移和伤口愈合实验。结果表明，TRIM38 沉默显著增强了 DLD-1 和 HCT116 细胞的侵袭和转移能力，而 TRIM38 过表达则降低了 RKO 和 SW480 细胞的转移能力。在体内实验中，研究人员使用上述 DLD-1 和 RKO 细胞建立了肝肺转移模型。TRIM38 敲低显著增强了荧光素酶强度，并增加了肝转移病灶的数量以及肺转移病灶的数量，而 TRIM38 过表达则降低了荧光强度，并减少了肝肺转移病灶的数量。综上所述，这些发现表明 TRIM38 在抑制结直肠癌转移中起着关键作用。
TRIM38 在体外和体内均能抑制结直肠癌细胞的侵袭和转移
03
研究结论
总之，本研究证明了 TRIM38 在结直肠癌（CRC）的临床特征和细胞恶性表型方面均抑制了其进展。从机制上讲，DNA 高甲基化是导致 TRIM38 表达下调的原因。沉默 TRIM38 会通过泛素化途径减少 CCT6A 的降解，从而增加由 CCT6A 介导的 c-Myc 的稳定性。这些发现揭示了结直肠癌中蛋白质调节的一种新机制，为该疾病的治疗提供了潜在的靶点。
参考资料：
https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202411285
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