Nature | 童恺/William Ratcliff通过多细胞长期实验演化揭示基因组加倍的起源和意义

全基因组加倍[whole-genome duplication (WGD)] 及其产生的多倍体在自然界中十分常见，并在生命演化史中多次发生。事实上，大多数现存物种的祖先都曾经历过WGD。WGD对物种的适应和多样化起到了重要的推动作用，例如脊椎动物和被子植物早期的WGD事件被认为促进了其复杂形态的演化，而白垩纪末物种大灭绝时期发生的许多WGD也与生物适应当时的恶劣环境有关，甚至WGD还在病原微生物和肿瘤细胞的快速演化中扮演了关键角色【1】。然而，新生的多倍体常面临对二倍体的竞争劣势，另外加倍后的基因组也不稳定，使得人工构建的多倍体在演化实验中通常很快变回二倍体。因此，多倍体如何产生、长期稳定存在并促进物种的适应和演化创新 （evolutionary innovation） 仍待研究。其中关键的限制在于缺乏一个实验体系来直接观察和研究多倍体如何演化自二倍体以及其在较长时间尺度上的演化动力学和机制。

2025年3月5日，美国佐治亚理工学院 （Georgia Institute of Technology） 的William Ratcliff实验室在Nature上在线发表了题为Genome duplication in a long-term multicellularity evolution experiment的文章。作者们意外发现在Ratcliff实验室开创的多细胞长期演化实验中，二倍体的多细胞酵母演化成了四倍体。该工作首次在实验室中观察到了多倍体自二倍体的起源，并通过这一独特的长期实验演化体系揭示了WGD产生、长期维持以及促进短期和长期适应性演化的机制。

为了探索多细胞生命从简单到复杂的演化，Ratcliff 实验室受到Richard Lenski实验室著名的在大肠杆菌中的长期演化实验 [Long Term Evolution Experiment (LTEE)]（自1988年起运行至今）【2】的启发， 开启了多细胞长期演化实验 [Multicellularity Long Term Evolution Experiment (MuLTEE)]（自2018年起运行至今，截至文章发表时刚过1700天或约8500代）【3】。他们首先在二倍体酿酒酵母 （Saccharomyces cerevisiae） 中敲除ACE2基因以构建多细胞酵母 [其因分支状形态被称为雪花酵母（snowflake yeast）] 。然后他们设置了三种不同代谢方式的雪花酵母群体 （兼性需氧、严格厌氧、严格需氧，各5个重复） 。由于更大的多细胞个体往往伴随着更复杂的结构和功能，且考虑到运行长期演化实验需要尽可能精简每天的操作，他们决定每天选择沉降更快/体积更大的多细胞个体进行传代。随着时间推移，每个群体都演化出了更大的多细胞个体。令人惊叹的是，所有严格厌氧群体在600天内均演化出了肉眼可见的宏观多细胞个体（macroscopic multicellularity）【3】(图1)。

图1. 多细胞长期演化实验（MuLTEE）中，雪花酵母演化出了宏观多细胞个体

在这篇最新的文章中，作者们在分析MuLTEE中菌株的基因组时意外发现其中点突变的频率为25%的倍数，这意味着它们可能已演化成了四倍体。为了直接测量雪花酵母的倍性，他们开发了一种基于定量图像分析的方法，进而发现四倍体在MuLTEE的前50天内便在所有兼性需氧和严格厌氧的群体中出现并很快固定，然后在接下来的近1000天中稳定存在 （注：该文章聚焦于MuLTEE的前1000天，另外严格需氧群体中的倍性演化涉及更复杂的情况故仍在研究中） 。这一四倍体自二倍体快速演化并长期维持的现象与先前研究中人为构建的四倍体很快变回二倍体的情形形成了鲜明对比。那么该如何解释这一看似反常的现象呢？

通过构建四倍体的雪花酵母并与相应二倍体进行表型对比和竞争实验，并辅以生物物理模型，作者们发现由于四倍体的酵母细胞相比二倍体更大且更长(图2)，四倍体的雪花酵母可形成更大的多细胞个体，而这在MuLTEE中选择更大个体的选择压下可提供直接的竞争优势。为了直接验证这种选择压对倍性演化的影响，作者们将MuLTEE中的菌株置于与MuLTEE中相反的选择压 （即选择更小而非更大个体） 以及几乎无选择压 （即研究基因组本身的变化趋势） 的条件下。8-10周后，二倍体祖先仍保持二倍体，而第1000天的四倍体菌株大多出现了倍性下降甚至二倍化。这表明正是对更大个体 [即四倍体的即时表型效应 (immediate phenotypic effect) ] 的持续选择在MuLTEE中推动了四倍体的出现和长期维持，即使四倍体基因组本身依然不稳定。简而言之，不同于先前的研究，在MuLTEE中四倍体本身是有利的，而这使得WGD的演化成为了可能。

图2. 显微镜下的宏观雪花酵母（局部），多倍体和非整倍体导致了其相比二倍体祖先更大且更长的细胞

尽管MuLTEE中的兼性需氧和严格厌氧群体均演化成了四倍体，但两者之间却存在一个重要的差异：通过开发新的图像分析工具来定量描述雪花酵母的多细胞尺寸和细胞形态，作者们发现四倍化基本可以解释兼性需氧群体中这些表型在1000天内的变化（因此WGD也许是该条件下最重要的基因型变化） ，但四倍化无法直接解释严格厌氧群体后期多细胞尺寸和细胞长度的显著增加。作者们还注意到了兼性需氧和严格厌氧群体之间的另一个重要差异：前者基本保持了整倍体，后者却产生了复杂的非整倍体，而这也许推动了严格厌氧群体中宏观多细胞的演化。通过对染色体核型和雪花酵母表型的演化趋势的相关性分析，以及对自发丢失宏观多细胞表型的突变体进行系统筛选和全基因组测序，作者们证实了这一猜想(图2)。这进而意味着，即便在多倍体长期维持的状态下，其基因组不稳定性仍可促进非整倍体的形成，从而为长期的演化创新提供原材料。

综上所述，该研究通过MuLTEE这一独特的长期实验演化体系揭示了WGD如何产生、长期维持以及促进短期和长期的适应性演化：（1）WGD可导致物种表型的即时变化，当这种变化相比二倍体更适应特定环境时，WGD便能起源并长期维持，即使多倍体基因组依然不稳定；（2）这种由WGD导致的即时表型变化，有助于物种对特定环境的短期适应；（3）在更长的时间尺度上，多倍体基因组的不稳定性易导致非整倍体的产生，从而为物种的长期演化创新提供了原材料。这些发现同时意味着MuLTEE不仅是目前持续时间最长的多细胞演化实验，也意外成为了目前持续时间最长（且仍在继续并包含多个实验条件）的多倍体演化实验，从而为理解WGD的早期和长期演化提供了全新的研究模型。这一意外收获也再次展现了长期演化实验作为假说生成机（hypothesis-generating machine）的魅力 （注：由William Ratcliff和同校的James Stroud主笔的综述文章Long-term studies provide unique insights into evolution也将在近期上线Nature） 。

佐治亚理工学院的已毕业博士生童恺 （2017年本科毕业于复旦大学，目前在波士顿大学的Ahmad (Mo) Khalil实验室从事博士后研究，主要方向为多细胞生命的合成生物学和定向进化） 和在读博士生Sayantan Datta为本文共同第一作者。William Ratcliff和童恺为本文共同通讯作者。

此外，应

Nature Communities

https://www.nature.com/articles/s41586-025-08689-6

Behind the Paper链接：

https://communities.springernature.com/posts/a-long-term-evolution-experiment-for-whole-genome-duplication?channel_id=behind-the-paper

制版人：十一

参考文献

1. Van de Peer, Y., Mizrachi, E. and Marchal, K., 2017. The evolutionary significance of polyploidy.Nature Reviews Genetics,18(7), pp.411-424.

2. Good, B.H., McDonald, M.J., Barrick, J.E., Lenski, R.E. and Desai, M.M., 2017. The dynamics of molecular evolution over 60,000 generations.Nature, 551(7678), pp.45-50.

3. Bozdag, G.O., Zamani-Dahaj, S.A., Day, T.C., Kahn, P.C., Burnetti, A.J., Lac, D.T., Tong, K., Conlin, P.L., Balwani, A.H., Dyer, E.L., Yunker, P.J. and Ratcliff, W.C., 2023. De novo evolution of macroscopic multicellularity.Nature, 617(7962), pp.747-754.

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