剑桥大学携手阿斯利康，破解2型糖尿病的多基因风险密码

【导读】基因组学可以帮助人们深入了解2型糖尿病及其并发症的病因，但为非编码变异赋予功能仍具有挑战性。聚合变异效应的多基因评分与分子数据配对后，可以揭示其机制。

2025年3月3日，英国剑桥大学/阿斯利康基因组学研究中心的研究团队在期刊《Nature Communications》上合作发表了题为“Intestinal microbiota affects the progression of colorectal cancer by participating in the host intestinal arginine catabolism”的研究论文。

https://www.nature.com/articles/s41467-025-56695-z

在这项研究中，团队确定了关键通路（如补体级联）、潜在治疗靶点（如2型糖尿病中的FAM3D）和糖尿病合并症的生物标志物（如EFEMP1和IGFBP2）。

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研究背景

终末期糖尿病具有高度异质性，患者的胰岛素抵抗和β细胞功能障碍程度各不相同。此外，绝大多数T2D患者至少有一种额外的合并症，如高血压、肥胖或高脂血症，这是T2D的病理生理学、肥胖和其他合并症之间复杂的相互作用造成的。单一的T2D PGS不可能捕捉到这种异质性。为解决这一问题，人们开发了分区多基因评分（pPS），该评分来源于GWAS确定的T2D变异基因聚类，以捕捉T2D遗传风险的生物学过程。与传统的全基因组T2D PGS相比，这些pPS提高了对T2D患者临床结果的预测能力。

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多个PGS蛋白集富集的重要通路

在PGST2D_gw和PGSCAD蛋白集中都明显富集的途径可能反映了共同的因果机制，如涉及补体系统的机制。在MR（C1R 和 C1S）和调解（18种补体相关蛋白调解了PGST2D_gw的效应，4种补体相关蛋白调解了PGSCAD的效应）中，补体和凝血级联途径中的蛋白被确定为心血管疾病的因果关系。在临床试验中，C9介导了PGSCAD对MACE结果的影响。在生物标志物方面，补体级联中的C2和CD59以及凝血级联中的PLAUR与EXSCEL和DECLARE中心血管疾病的预后时间相关。

虽然胰岛素样生长因子结合蛋白（IGFBPs）通路未在PGSCAD或PGSCKD相关蛋白集中富集，但在PGST2D_gw、PGSBMI和PGST2D_liver_lipid蛋白关联集中富集。此外，在T2D及其合并症的许多分析中都发现了它的组成蛋白。IGFBP是与PGST2D_gw关联最显著的蛋白质之一，而IGFBP4和IGFBP6则与PGSCKD密切相关。通过中介分析，IGFBP2和IGFBP6分别与T2D和CKD有关联。在临床试验中，许多IGF相关蛋白都与心血管和肾脏结局有显著相关性。

通过IGFBPs途径调节IGF。

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总结

1. 多基因风险评分（PGS）的应用：

研究发现，T2D的PGS与多种蛋白质显著相关，其中部分关联由BMI介导，但不同PGS（如T2D_obesity和T2D_beta_cell）捕捉到T2D生物学的独特方面。

2. 因果推断与潜在治疗靶点：

研究发现了与T2D、CAD和CKD相关的蛋白质，并提供了因果证据。例如，PAM、MANSC4、NCR3LG1等蛋白质与T2D相关，而LPA、PSCK9、ERBB4等蛋白质与CAD相关。49%的MR鉴定蛋白显著介导PGS对新发疾病的影响，这些蛋白有望作为心血管/肾脏合并症的生物标志物。

3. 蛋白质与合并症的关联：

研究通过MR和生存分析确定了将T2D与其心血管和肾脏合并症联系起来的推定致病蛋白和通路。例如，CCN4（WISP1）和SELE与心血管结局相关，而UMOD与肾脏合并症相关；6种蛋白质（C9、LBP、ITIH4、APOM、CES1和HS6ST2）被发现介导CAD风险，可能作为T2D患者心血管疾病的生物标志物。

4. 通路富集分析：

PGS相关蛋白的通路富集分析揭示了与心脏代谢疾病相关的潜在机制。例如，补体系统通路在T2D和CAD的PGS中均富集，提示其在疾病进展中的潜在作用。IGFBP通路在T2D和BMI的PGS中富集，且IGFBP2与T2D和CKD的事件相关。

参考资料：

1.Cole, J. B. & Florez, J. C. Genetics of diabetes and diabetes complications. Nat. Rev. Nephrol. 16, 377–390 (2020).

2.Meigs, J. B. The genetic epidemiology of Type 2 diabetes: Opportunities for health translation. Curr. Diab. Rep. 19, 62 (2019).

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