Cell | PTSD患者福音：糖皮质激素受体拮抗或AEA合成抑制可解决恐惧记忆泛化问题

撰文 | Qi

动物在特定地点觅食时遭到攻击，那么其在第二天觅食时就会避开该位置，但若因怕被攻击就完全停止觅食下场就是被饿死。这一例子说明特定记忆可帮助动物做出有利决定，但过度概括该记忆可能是不利的，比如多种精神疾病 （如创伤后应激障碍, PTSD） 患者无法区分危险刺激和安全刺激，在某种应激条件下，会诱发恐惧记忆泛化并危及自身健康【1, 2】。然而截至目前，介导这种恐惧记忆泛化效应的神经生物学机制仍不清楚。

近日，来自加拿大多伦多儿童医院的Sheena A. Josselyn团队等在Cell杂志上合作发表了文章Stress disrupts engram ensembles in lateral amygdala to generalize threat memory in mice，他们研究了介导小鼠应激诱导的恐惧记忆过度泛化的分子机制，即应激通过小清蛋白阳性（PV+）中间神经元上的逆行内源性大麻素（eCB）信号传导扩大外侧杏仁核（LA）的印迹细胞群，从而诱导小鼠的威胁记忆泛化，为相关疾病的治疗干预提供了理论依据。

为研究急性应激对恐惧记忆泛化的影响，该团队比较了对照小鼠和束缚应激 （restraint stress, RS） 小鼠 （使小鼠产生PTSD样焦虑症状） 在“一种音调匹配足部电击 （CS+） ”和“另一音调不匹配足部电击 （CS-） ”任务时的表现，仅对照小鼠在CS+时表现出高水平的防御性冻结行为，意味着它们能正确区分恐惧刺激和安全刺激，而应激小鼠的CS+和CS-冻结水平相同，表现出恐惧记忆泛化。已知糖皮质激素与恐惧记忆巩固有关【3, 4】，为确定糖皮质激素传导是否也在RS诱导的恐惧记忆泛化中起作用，他们在上述任务执行前对两组小鼠腹腔注射了糖皮质激素合成抑制剂美替拉酮，发现美替拉酮恢复了RS小鼠的威胁记忆特异性，糖皮质激素参与了RS诱导的威胁记忆泛化。

之前的工作表明稀疏分布的印迹细胞支持特定记忆，而相对密集的印迹细胞群则支持更广泛的记忆【5】。该团队发现对照小鼠在CS-任务期间活跃的LA神经元 （cFos+） 很少，而RS小鼠或给予外源性皮质酮 （CORT） 注射的小鼠则有大量激活。PV+神经元约占LA中所有中间神经元的17%–20%，该团队用光纤光度测定法评估表达基因编码钙指示剂GCaMP7f的PV-Cre小鼠的LA PV+神经元活动，观察到足部电击增加了对照小鼠PV+神经元中的GCaMP7f荧光，但这种反应在CORT小鼠中减弱，有趣的是，若在任务期间抑制对照小组的PV+神经元活动，也会使其恐惧记忆泛化，类似于在CORT小鼠中观察到的效果。

已知内源性大麻素 （eCB） 可通过与神经元上的受体 （CB1R） 作用来介导应激对记忆等的影响【6】，CORT注射和急性应激都会导致许多脑区包括杏仁核中eCB的快速释放【7】，且CB1R位于抑制性中间神经元上，eCB可充当逆行信使，抑制γ-氨基丁 酸 (GABA) 释放【8】。eCB有两种主要配体：2-花生四烯酰甘油 (2-AG) 和花生四烯酸乙醇酰胺 (AEA) ，该团队发现执行任务期间CORT或RS小鼠杏仁核中2-AG和AEA的水平均有所增加，通过药理学手段分别降低2-AG或AEA水平后再观察小鼠表现，证实CORT诱导的恐惧记忆泛化是由LA AEA水平增加介导的。基于上述发现，该团队敲低LA PV+神经元中的CB1R，发现此操作足以恢复CORT及RS小鼠的记忆特异性和印迹细胞群的稀疏性。

综上，这项工作表明恐惧记忆训练期间，急性应激通过增加CORT促进了LA eCB AEA的释放，可逆行与PV+神经元上的CB1R结合进而导致GABA释放减少，与恐惧记忆泛化的形成相关。该团队发现全身施用FDA批准的糖皮质激素受体拮抗剂或AEA合成抑制剂均能恢复RS小鼠恐惧诱记忆特异性，凸显了该途径在人类相关精神疾病中的治疗潜力。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.034

制版人：十一

参考文献

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2. Roozendaal, B., and Mirone, G. (2020). Opposite effects of noradrenergic and glucocorticoid activation on accuracy of an episodic-like memory.Psychoneuroendocrinology114, 104588. https://doi.org/10.1016/J. PSYNEUEN.2020.104588.

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