上海
撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
近年来，以 PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂为代表的免疫疗法在癌症治疗中取得了突破进展，为许多患者带来了前所未有的生存获益。然而，大量临床数据显示，并非所有患者都能从中受益，且部分患者在接受治疗后会产生耐药性。更重要的是，许多肿瘤治疗策略往往只关注如何杀伤癌细胞，却忽略了其对免疫系统的影响，导致一些治疗在削弱肿瘤的同时，也损害了机体的抗癌免疫能力。此外，大量靶点发现研究主要基于转录组数据的相关性分析，难以直接揭示基因对肿瘤微环境和免疫细胞的功能影响，这使得免疫治疗靶点的筛选尤为困难。
2025 年 2 月 28 日，北京大学、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤及清华大学基础医学院潘登、北京大学人民医院高志冬等人在 Cell 子刊Immunity上发表了题为：Integrated computational analysis identifies therapeutic targets with dual action in cancer cells and T cells 的研究论文。
该研究开发了一个基于 CRISPR 组学的肿瘤免疫靶点鉴定平台——ICRAFT，并系统性揭示了能在肿瘤和免疫细胞中具有双重免疫调节作用的关键基因，为提高免疫治疗的有效性提供了新策略。
许多靶向癌细胞通路的抗癌药物也会损害免疫系统。在这项新研究中，研究团队开发了一个计算靶点发现平台——ICRAFT，以检测癌细胞和免疫细胞，从而识别抑制肿瘤进展和增强抗肿瘤免疫的通路。
ICRAFT（ I mmune-related CR ISPR screen a nalyzer of f unctional t argets） ，整合了来自 90 项研究的 558 个 CRISPR 筛选数据集、200 万单细胞 RNA-Seq 数据和 943 个免疫治疗临床样本的 RNA-Seq 数据，系统性挖掘在癌细胞和免疫细胞中具有免疫调节功能的关键基因，从而在系统水平上发现治疗靶点。
值得一提的是， ICRAFT 是一个完全开源的在线分析平台（https://icraft.pku-genomics.org），可进行交互式数据分析，还为科学社区提供了高质量、标准化的数据资源，有利于加速肿瘤免疫研究和治疗策略的开发。
在这项新研究中，研究团队使用 ICRAFT 平台确定了多个能够增强癌细胞对免疫攻击和 T 细胞活化易感性的靶点，包括肿瘤坏死因子α诱导蛋白3 （TNFAIP3）、蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（PTPN2）和细胞因子信号转导抑制因子1 （SOCS1）。
接下来，研究团队重点解析并实验验证了TNFAIP3（A20）基因的功能，并首次揭示了其在肿瘤微环境中的双重作用。在肿瘤细胞中，TNFAIP3（A20）的缺失激活了 TNF-NF-κB 通路，促进趋化因子表达和 T 细胞向肿瘤浸润，使肿瘤细胞对免疫杀伤更加敏感。T 细胞介导的对 TNFAIP3 阴性癌细胞的清除主要是由 TNF 诱导的凋亡驱动的。在 T 细胞中，TNFAIP3 的失活增强了 CD8 + T 细胞的抗肿瘤能力，使其在肿瘤环境中更具杀伤力。
因此，靶向抑制 TNFAIP3 不仅削弱了肿瘤细胞的免疫逃逸能力，还同时增强了 T 细胞的抗肿瘤能力，为未来联合免疫治疗策略提供了重要的理论依据和潜在靶点。
该研究的亮点：
ICRAFT 是一个识别免疫调节靶点的交互式平台；
ICRAFT 揭示了基因扰动与免疫表型之间的因果关系；
ICRAFT 确定了关键的免疫肿瘤学靶点，包括 TNFAIP3、PTPN2 和 SOCS1；
TNFAIP3 缺失增强了 T 细胞和癌细胞中免疫介导的癌细胞杀伤。
总的来说，该研究通过整合不同的功能基因组学和临床数据集，开发了计算靶点发现平台——ICRAFT，为深入了解抗肿瘤免疫和开发免疫疗法提供了交互式资源。
北京大学定量生物学中心博士生罗策，北京大学-清华大学生命科学联合中心博士后张瑞和博士生郭睿为该论文的共同第一作者。北京大学定量生物学中心、北大-清华生命科学联合中心曾泽贤、清华大学基础医学院潘登、北京大学人民医院高志冬为论文共同通讯作者。
论文链接：
https://www.cell.com/immunity/abstract/S1074-7613(25)00072-X
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