Autophagy丨张建民团队揭示鼠伤寒沙门菌通过线粒体自噬实现持续性感染的新机制

鼠伤寒沙门菌是最常见的沙门菌血清型之一，具有强致病性和高耐药性，能够侵入宿主细胞并在胞内寄生，导致持续性感染，严重威胁人类健康和畜禽养殖业。尽管针对沙门菌的研究已持续数十年，但其与宿主相互作用的分子机制仍未完全阐明。线粒体自噬是调控细胞动力学变化的关键途径，已成为当前生命科学的研究热点，有研究表明，病原菌也可以通过胁迫宿主细胞线粒体自噬达到持续感染的目的。然而，兽医领域对线粒体自噬与病原菌持续感染、免疫逃逸相互作用关系所知甚少，所以相关基础问题也是急待解决的前沿科学问题。

为了探讨鼠伤寒沙门菌实现胞内存活机制与线粒体自噬之间的关系。近日，华南农业大学张建民教授团队在Autophagy杂志上发表题为Salmonella Typhimurium persistently infects host via its effector SseJ-induced PHB2-mediated mitophagy的研究工作，该研究揭示了鼠伤寒沙门菌通过其效应蛋白SseJ诱导PHB2介导的线粒体自噬，进而利用PINK1-PRKN信号通路实现胞内存活和持续性感染的分子机制。

研究团队以RAW264.7巨噬细胞和鼠伤寒沙门菌感小鼠为模型，聚焦于鼠伤寒沙门菌如何实现持续性感染和胞内寄生这一领域核心问题开展研究。电镜表型分析结果显示，鼠伤寒沙门菌感染可导致巨噬细胞线粒体嵴断裂和质量损失，并诱导自噬-溶酶体途径介导的线粒体自噬。研究还发现，分泌蛋白SseJ可以影响鼠伤寒沙门菌在宿主体内的存活，于是研究团队构建了鼠伤寒沙门菌SseJ缺失株及回补株，通过检测不同菌株感染后对线粒体DNA和线粒体相关蛋白的影响，确定SseJ对鼠伤寒沙门菌诱导的线粒体自噬至关重要。研究团队通过筛选证实鼠伤寒沙门菌分泌蛋白SseJ与宿主线粒体自噬受体蛋白PHB2直接相互作用。为了深入解析鼠伤寒沙门菌诱导线粒体自噬的分子机制，研究团队利用siRNA敲低PHB2基因表达，检测发现线粒体自噬被显著抑制，进一步验证了PHB2在这一过程中的关键作用。进一步分析发现SseJ激活PHB2诱导的PINK1-PRKN信号通路，从而诱导线粒体自噬。

细胞感染实验表明，线粒体自噬的诱导显著促进了沙门氏菌的胞内存活，而敲低PHB2或PINK1则抑制了伤寒沙门菌的胞内存活。同时，通过动物实验证实了线粒体自噬新型受体PHB2抑制剂Roc-A可以降低鼠伤寒沙门菌致病程度，研究还表明，Mdivi-1线粒体自噬抑制剂可减轻鼠伤寒沙门菌的致病性，为抗感染治疗提供了新的思路。综上所述，该研究发现鼠伤寒沙门菌通过SseJ-PHB2-PINK1-PRKN信号通路调控宿主线粒体自噬，从而实现胞内存活和持续性感染的分子机制。

因此，该研究不仅拓展了巨噬细胞中鼠伤寒沙门菌通过线粒体自噬实现其胞内存活及持续性感染的机制，而且提供了一个潜在的控制鼠伤寒沙门菌感染的药物靶点，为抗感染治疗提供新的分子靶点和治疗思路，同时也为其他胞内菌的防控提供新的理论基础。

图1.鼠伤寒沙门氏菌利用效应蛋白 SseJ 诱导 PHB2 介导的线粒体自噬持续性感染宿主的分子机制示意图

华南农业大学兽医学院博士研究生孙大格、广东省农业科学院动物卫生研究所勾红潮副研究员、上海交通大学口腔医学院张羽博士为共同第一作者。华南农业大学兽医学院张建民教授、仲恺农业工程学院廖明教授和中国农业科学院上海兽医研究所单同领研究员为共同通讯作者。

原文链接：http://dx.doi.org/10.1080/15548627.2025.2462511.

制版人：十一

参考文献

1.Sun, Dage, Hongchao Gou, Yu Zhang, Jiayi Li, Changzhi Dai, Haiyan Shen, Kaifeng Chen, et al. 2025. “Salmonella Typhimurium Persistently Infects Host via Its Effector SseJ-Induced PHB2-Mediated Mitophagy.”Autophagy, February. doi:10.1080/15548627.2025.2462511.

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